XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemLZTR1
LZTR1 功能丧失突变体的跨物种分析……
摘要 RAS GTPases 是高度保守的蛋白质，参与有丝分裂原信号的调节。我们之前描述了一种由底物衔接蛋白 LZTR1 形成的新型 Cullin 3 RING E3 泛素连接酶复合物，该复合物结合、泛素化并促进 RAS GTPase RIT1 的蛋白酶体降解。此外，其他人还描述了这种复合物还负责经典 RAS GTPases 的泛素化。在这里，我们分析了果蝇和小鼠中 Lztr1 功能丧失突变体的表型，并证明了它们对 RIT1 直系同源物的生化偏好。此外，我们表明 Lztr1 在小鼠中是单倍体充足的，并且可以通过删除 Rit1 来挽救纯合无效等位基因的胚胎致死性。总体而言，我们的结果表明，在模型生物中，RIT1 直系同源物是 LZTR1 的首选底物。
突变诱导的 LZTR1 聚合引发隐性 Noonan 综合征的心脏病理
亚历山德拉·维多利亚·巴斯利、1,2,4,20 O´scar Gutie´rrez-Gutie´rrez、1,2,20 Elke Hammer、3,5 Fabian Koitka、1,2,4 Amin Mirzaiebadizi、6 Martin Steinegger、7 Constantin Pape、4,8 Linda Bo´hmer、1 Henning Schroeder、9 Mandy克莱因索格、1,2 梅兰妮·恩格勒、10 离子·克里斯蒂安·西尔斯泰亚、10 洛萨·格雷默、11,12 迪特·威尔博尔德、11,12 珍妮·阿尔特姆·乌勒、13,14 菲利克斯·马尔巴赫、15,16 格德·哈森福斯、1,2,4 沃尔夫拉姆-休伯特·齐默尔曼、2,4,17,18穆罕默德·礼萨·艾哈迈迪安，6 Bernd Wollnik, 2,4,19 和 Lukas Cyganek 1,2,4,18,21,* 1 哥廷根大学医学中心心脏病学和肺病学诊所干细胞科，哥廷根，德国 2 德国心血管研究中心 (DZHK)，哥廷根，德国 3 德国心血管研究中心 (DZHK)，格赖夫斯瓦尔德，德国 4 哥廷根大学卓越集群“多尺度生物成像：从分子机器到可兴奋细胞网络”(MBExC)，哥廷根，德国 5 格赖夫斯瓦尔德大学医学院遗传学和功能基因组学跨学院研究所，格赖夫斯瓦尔德，德国 6 乌塞尔多夫海因里希海涅大学医学院和大学医院生物化学和分子生物学 II 研究所，乌塞尔多夫，德国 7 生物科学学院，首尔国立大学，首尔，韩国 8 乔治·奥古斯特·哥廷根大学计算机科学研究所，哥廷根，德国 9 马克斯·普朗克多学科科学研究所 NMR 信号增强组，哥廷根，德国 10 乌尔姆大学应用生理学研究所，乌尔姆，德国 11 海因里希·海涅大学物理生物学研究所，乌塞尔多夫，德国 12 生物信息处理研究所、结构生物化学研究所（IBI-7），J ulich GmbH 公司，J ulich，德国 13 科隆大学医学院和科隆大学医院科隆基因组学中心，科隆，德国 14 柏林医学系统生物学研究所基因组学平台，马克斯·德尔布吕克分子医学中心 - 柏林，德国 15 科隆大学医院人类遗传学研究所，科隆，德国 16 研究所海德堡大学人类遗传学研究所，海德堡，德国 17 哥廷根大学医学中心药理学和毒理学研究所，哥廷根，德国 18 弗劳恩霍夫转化医学和药理学研究所 ITMP 转化神经炎症和自动显微镜研究所，哥廷根，德国 19 哥廷根大学医学中心人类遗传学研究所，哥廷根，德国 20 这些作者贡献相同 21 主要联系人 *通信地址：lukas.cyganek@gwdg.de https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114448
Schwannomatsis指南
从多个专业召集了一个指南组，并随着患者的投入，以制定第一个全面的schwannomatosis指南。指南组进行了详尽的文献综述，特别是为了确定以前的准则，并在治疗和监视方面撰写建议。修改后的Delphi过程用于获得批准，以进一步改变以提供最大共识。schwannomatisoise是一种肿瘤易感综合征，导致多个良性神经鞘鞘瘤的发展，不是二骨内部，并避免了第八个（前庭）神经。已经在22q Centromeric到NF2上鉴定出两个确定的基因（SMARCB1和LZTR1），通过3个事件，4 HIT的机制导致Schwannoma发育，从而导致每个基因加上每个基因加NF2。这些基因共同占家族性造型病的70-85％，没有家族病史的孤立病例的30-40％。在孤立的情况下，镶嵌NF2和Schwannomatsis之间存在相当大的重叠。如果在有症状的诊断或12-14岁时，建议用颅骨脊髓MRI进行2-3次筛查，如果在无症状患有schwannomas的无症状患者中得到分子确认。全身MRI也可以部署，如果可用，可以与颅骨脊髓MRI交替。超声扫描可以使用，尤其是在典型的疼痛与明显肿块无关的四肢中。疼痛是最常见的症状，通常与标准的神经性止痛药棘手。恶性肿瘤风险发生恶性周围神经鞘肿瘤的发展，尤其是肿瘤迅速生长的人，尤其是功能性损失，并且在SMARCB1中似乎更常见。去除schwannomas的手术是最有效的治疗方法，但如果相邻神经或结构受损，则必须与潜在的功能丧失保持平衡。辐射疗法，应在SMARCB1载体中避免使用。应在每次访问时评估患者的心理社会需求，并评估疼痛和止痛药。遗传咨询应理想地通过血液和肿瘤分子检测和传播风险来指导，取决于是否确定了杂合的致病变异。
情节扭曲：当RNA证据挑战我们对DNA结果的期望时，Alexandra Richardson，MS； Terra Brannan，博士； Colin Young博士； Marcy Richa
情节扭曲：当RNA证据挑战我们对DNA结果的期望时，Alexandra Richardson，MS； Terra Brannan，博士； Colin Young博士； Marcy Richardson博士； Carrie Horton，MS-CGC； Heather Zimmermann，博士背景：配对的DNA和RNA测试（DGT-RGT）通过检测位于标准的下一代序列（NGS）捕获以外的剪接变体和提供变体分类中的证据范围来提高DNA结果的准确性。DGT-RGT的另一个好处是识别导致意外或非常规剪接事件的变体。在这里，我们提出了一个变异级别的病例系列，该病例序列突出了通过DGT-RGT在一个临床诊断实验室中鉴定出的意外RNA发现。变体呈现：变体1-NF1 C.888+2T> C会影响剪接供体部位内的规范位置，从而根据当前ACMG指南将其分类为病原（LP）。最近的研究表明，+2位置的T> c取代能够在某些基因组环境中产生野生型转录本。DGT-RGT并未确定与该变体相关的明显异常剪接，这与载体中缺乏神经纤维瘤病一致。变体2- BRIP1 c.727a> g（p.i243v）是中期错义变化，在硅剪接站点中，该算法预测了创建强大的de从头供体站点。RNA研究证实了这种新型供体部位的使用，但出乎意料地表明，外显子内的现有隐性受体位点同时被激活，从而有效地在外显子内产生了伪内龙。在计算机剪接算法中预测了新型U2受体位点的创建。变体3＆4 NF1 C.5750-184_5750-178 duptttcttc和atm c.3480g> t（p.v1160v）分别是内含子和同义中的中性和同义性中性变化。RNA测试确定了使用远处的隐性受体部位引起的异常转录本。这两个变体都会增加神秘受体上游隐秘的多吡啶氨酸段中的嘧啶含量。多嘧啶界是受体剪接位点识别中的重要组成部分，但据我们所知，尚未据报道隐性多吡啶氨酸裂纹激活作为异常剪接的机制。变体5＆6 -BRCA2 [C.6816_6841+1534DEL1560; c.6762delt]和APC c.1042c> t（p.R3248*）预计由于过早终止密码子（PTC）而导致无义介导的衰减（NMD），因此根据ACMG指南将其归类为致病性。然而，RNA测试表明，这些变体引起了框架内的剪接事件，从而去除了PTC，这一发现与载体中相关的基因 - 疾病表型不存在一致。变体7- lztr1 c.2232g> a（p.a744a）是一种高频同义词，位于内含子的下游，它通过毫无常见的U12剪接体剪接。RNA测试表明，新型U2受体位点经常与现有的上游，隐秘的U2供体站点一起使用，但仅在某些个体中。其他具有低级异常剪接的概率对于弱化隐秘的U2供体部位的常见多态性是纯合的。结论：据我们所知，这是影响内含子的U2/U12-身份的单个核苷酸变化的第一个例子，它也例证了转录组中的个体变异性。