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兽医癌症的靶向疗法
参考：1。伦敦，Cheryl A.等。“多中心，安慰剂对照，双盲，随机研究口服磷酸盐（SU11654），一种受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗手术后的经常性（局部或远距离）肥大细胞肿瘤的狗。”临床癌症研究15.11（2009）：3856-3865。2。Weishaar，K。M.等。“用泼尼松和toceranib或vinblastine治疗的狗中的肥大细胞肿瘤中的C-KIT突变和定位状态作为反应预测因子。”;兽医内科杂志32.1（2018）：394-405。3。Sheppard-Olivares，Sabina等。“用磷酸盐的犬类胰岛素治疗：30例（2009-2019）。” （2020）。4。伦敦，谢丽尔等。“实体瘤中磷酸盐（Palladia®）生物学活性的初步证据。”兽医和比较肿瘤学10.3（2012）：194-205。5。Heaton，Caitlin M.等。“对狗的吞噬腺肛门囊腺癌的治疗评估。”兽医内科杂志34.2（2020）：873-881。6。Berger，Erika P.等。“回顾性评估Toceranib磷酸盐（Palladia®）用于治疗狗的胃肠道肿瘤。” 《兽医内科》杂志32.6（2018）：2045-2053。7。Ehling，Tara Jean等。8。OHUE，Yoshihiro和Hiroyoshi Nishikawa。 “癌症中的调节T（Treg）细胞：Treg细胞可以成为新的治疗靶点吗？”癌症科学110.7（2019）：2080-2089。 9。OHUE，Yoshihiro和Hiroyoshi Nishikawa。“癌症中的调节T（Treg）细胞：Treg细胞可以成为新的治疗靶点吗？”癌症科学110.7（2019）：2080-2089。9。“一种前瞻性，多中心的兽医疗法肿瘤学组研究揭示了毒氨酸磷酸盐（Palladia）作为犬类鼻癌治疗的主要或辅助剂的潜在疗效。”兽医和比较肿瘤学20.1（2022）：293-3-303。Regan，Daniel P.等。 “ Losartan阻止了骨肉肉瘤吸收的单核细胞募集，并与激酶抑制剂Toceranib结合使用，在犬转移性骨肉瘤中具有显着的临床益处。”临床癌症研究（2021）。 10。 Maeda，Shingo等。 “拉帕替尼是狗肌肉尿无尿癌的一线治疗。”科学报告12.1（2022）：1-10。 11。 Rodrigues，Lucas等。 “在自发产生的癌症中共享热点突变，作为精确治疗的无与伦比的比较模型。” Biorxiv（2021）。 12。 eStabrooks，蒂莫西，询问犬脾脏heman giosarcoma中体细胞突变的临床意义。 兽医学会，虚拟会议，1221年11月4日至6日。 13。 Rodrigues，Lucas等。 lapatinib治疗携带ERBB2 V659E突变的II级和III级肺癌：初步数据。 兽医癌症协会年中大会，瓦拉尔塔港，2022年4月9日至12日。Regan，Daniel P.等。“ Losartan阻止了骨肉肉瘤吸收的单核细胞募集，并与激酶抑制剂Toceranib结合使用，在犬转移性骨肉瘤中具有显着的临床益处。”临床癌症研究（2021）。10。Maeda，Shingo等。“拉帕替尼是狗肌肉尿无尿癌的一线治疗。”科学报告12.1（2022）：1-10。11。Rodrigues，Lucas等。“在自发产生的癌症中共享热点突变，作为精确治疗的无与伦比的比较模型。” Biorxiv（2021）。12。eStabrooks，蒂莫西，询问犬脾脏heman giosarcoma中体细胞突变的临床意义。兽医学会，虚拟会议，1221年11月4日至6日。13。Rodrigues，Lucas等。lapatinib治疗携带ERBB2 V659E突变的II级和III级肺癌：初步数据。兽医癌症协会年中大会，瓦拉尔塔港，2022年4月9日至12日。
海胆（Arbacia lixula）肽的分子对接研究是非小细胞肺癌（NSCLC）相关蛋白的多目标抑制剂
Epidermal growth factor receptor (EGFR), phosphoinositide 3-kinase (PI3K), Janus kinase 3 (JAK3) and B-type Raf kinase (BRAF) are proteins that play a role in the growth and development of lung cancer, NSCLC subtype (Lee et al., 2011; El- Telbany and Ma, 2012; Hu et al., 2014).eGFR是一种酪氨酸激酶受体的蛋白质家族，在40-80％的NSCLC病例中过表达（Suzuki等，2005）。与EGF配体结合后，EGFR将激活PI3K/AKT/MTOR途径，BRAF途径和JAK-STAT途径，该途径在细胞增殖和生长中起着至关重要的作用（Andl等，2004; Liu等，2013; Singh等，2019）。因此，可以抑制与癌症作斗争的EGFR活性的化合物，例如Gefitinib和Lapatinib（Brehmer等，2005； Wainberg等，2010）。PI3K是PI3K/AKT1/MTOR途径中的中心蛋白。该途径在肺癌特征中过度活跃 - 在50-70％的NSCLC病例中磷酸化的Akt1过表达（YIP，2015）。PI3K-AKT途径通过灭活下游凋亡因子在细胞表面中起重要作用（Zhuang等，2011）。BRAF是调节细胞生长的BRAF途径中的中央蛋白。大约50％的NSCLC肺癌Paptents在BRAF蛋白中具有V600E突变（Bustamante and Otterson，2019年）。BRAF V600E CAN
2022 CSCO BC 指南“抗 HER2 TKI 后”时代治疗策略思考
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇方案不适合作为一线治疗，考虑到药物的可及性和疗效、患者的经济负担以及治疗的便捷性，尤其是在新冠肺炎疫情期间，大多数医生选择酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+卡培他滨的双联口服方案。此前拉帕替尼一直是TKI的主要选择（2-4），但吡咯替尼被证明疗效明显优于拉帕替尼（5-9），并于2019年被列入中国医保。2020年起，吡咯替尼联合卡培他滨被中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南作为曲妥珠单抗失败患者的I级（1A类证据）推荐（10），并在《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊治专家共识[2021]》中作为首选方案（11）。人表皮生长因子受体2（HER2）-TKI是我国mBC的二线抗HER2治疗方案，与国外指南和临床实践不同。抗体药物偶联物 (ADC) 曲妥珠单抗美坦辛 (T-DM1) 作为二线抗 HER2 治疗被最近的 NCCN (12)、ASCO (13) 和 ABC6 (14) 指南推荐，但由于缺乏可及性和高昂的费用不在医疗保险范围内，导致中国患者使用 T-DM1 作为二线抗 HER2 药物的概率很低 (15)。随着越来越多的患者接受抗 HER2 TKI 治疗，TKI 失败后的后续靶向治疗、首选方案以及如何优化治疗方案成为了一个问题。缺乏来自高质量随机对照临床试验的证据，但在临床实践中这些患者需要接受治疗。CSCO BC 指南 2022 首次描述了 HER2 阳性晚期 BC 中 TKI 治疗失败的情况，该指南基于现有的临床试验数据、真实世界研究数据和 HER2 阳性 mBC 专家意见。建议决策应基于之前的治疗。尚无 I 级推荐，II 级选项包括：（I）抗 HER2 ADC [如曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd)、T-DM1]（2A 证据）；（II）帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗联合其他（非紫杉烷类）化疗（2A 证据）；（III）换用另一种 TKI 联合化疗（2A 证据）；（IV）进入严格设计的临床试验（16）。根据现有证据，抗 HER2 ADC 是 TKI 失败后的首选治疗。由于其优越的疗效，T-DXd 在 2022 年的 NCCN、ASCO 和 ABC6 指南中一致被推荐为最佳 ADC。
曲妥珠单抗德鲁替康与 HER2 阳性转移性乳腺癌患者医生选择的治疗 (DESTINY-Breast02)：一项随机、开放标签、多中心、3 期试验
方法 这项随机、开放标签、多中心、3 期试验在北美、欧洲、亚洲、澳大利亚、巴西、以色列和土耳其的 227 个地点（医院、大学医院、诊所、社区中心和私人肿瘤中心）进行。符合条件的患者年龄为 18 岁或以上，患有不可切除或 HER2 阳性转移性乳腺癌，之前接受过曲妥珠单抗 emtansine 治疗，病情进展，东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1，肾功能和肝功能正常。患者按随机分组随机分配（2:1）接受曲妥珠单抗 deruxtecan（静脉注射，每 3 周一次，剂量为 5.4 mg/kg）或医生选择的治疗。医生选择的治疗方法是卡培他滨 (1250 mg/m²；第 1-14 天，每天口服两次) 加曲妥珠单抗 (第 1 天，静脉注射 8 mg/kg，然后每天一次 6 mg/kg) 或卡培他滨 (1000 mg/m²) 加拉帕替尼 (1250 mg，第 1-21 天，每天口服一次)，21 天为一个疗程。主要终点是基于全分析集中的盲法独立中心审查的无进展生存期。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT03523585。
kshv重编程宿主能量代谢用于发病机理
肺癌被称为全球最致命的癌症之一，与前列腺，乳房，大脑和结直肠癌的癌症相比，造成更多的死亡（1）。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的约85％（2）。人类表皮生长因子2（HER2）是一种罕见的致癌驱动因素，在1％至3％的NSCLC患者中改变了（3）。HER2改变的主要类型包括基因插入突变，基因扩增和蛋白质过表达（4）。化学疗法仍然是HER2改变的NSCLC患者治疗的重要组成部分，尽管HER2阳性肿瘤对化学放疗相对不敏感（5，6）。几种靶向HER2靶向的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体也已被测试以治疗这些患者。然而，总体响应率（ORR）不令人满意，Her2靶向的TKIS（例如Neratinib，Lapatinib和Afatinib）仅为7.4％（7）。需要针对HER2改变的NSCLC患者进行更多的治疗策略。对免疫疗法和化学疗法在肺癌治疗和HER2改变治疗中的结合知之甚少。因此，我们将HER2突变或扩增和免疫疗法结合化疗的五个晚期NSCLC病例描述为第一线治疗。我们希望此病例系列将为这类患者提供新的临床治疗见解。
回顾性研究
HER-2阳性乳腺癌是由HER-2基因的过表达定义的亚型，占所有乳腺癌病例的15％ - 20％（Slamon等，1987）。该亚型与肿瘤的快速生长和高转移潜力有关，这使其成为临床研究的主要重点。在过去的十年中，有针对性的疗法，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIS），显着改善了对HER-2阳性乳腺癌的治疗。这些药物抑制了HER-2受体的激酶活性，从而防止了肿瘤细胞增殖和转移，从而提高了生存率和治疗结果（Swain等，2015）。尽管有这些进步，但TKI疗法与可能降低患者生活质量并增加治疗中断的可能性的显着副作用有关，可能导致较高的死亡率（Saura等，2020； Murthy等，2020）。每种药物都与不同的副作用相关：内丁替尼通常与胃肠道问题（例如腹泻和恶心）有关；拉帕替尼与皮肤毒性有关，包括皮疹和干燥；和tucatinib联合疗法可能会导致更广泛的全身效应，例如心脏损伤和肝功能障碍（Cameron等，2010； Xu等，2021）。虽然这些发现很有价值，但它们主要源自临床试验数据，这些数据通常具有局限性，例如小样本量和严格的纳入标准。这些局限性阻碍了结果对现实世界临床环境的概括。因此，使用现实世界数据的研究对于对这些药物的安全性更全面的了解以及更准确地评估其在不同人群中的潜在风险至关重要（Yazdani等，2020）。FDA不良事件报告系统（FAERS）是一个全球数据库，可收集来自全球的不良药物事件报告。Faers是确定销售药物潜在安全风险的关键工具（Sakaeda等，2011）。福尔人特别有价值，因为它包括来自不同人群和临床环境的数据，从而允许在现实世界中识别不良反应。然而，对HER-2阳性乳腺癌TKI的不良事件信号的回顾性分析仍然很少，尤其是关于它们对不同生理系统和特定不良事件的影响的影响（Harbeck等，2020）。本研究旨在利用FAERS数据库来分析Tucatinib，Lapatinib和Neratinib的不良事件信号，重点介绍胃肠道疾病，系统性作用和皮肤毒性（Sharma等，2022）。通过对与这些药物相关的不良事件进行全面分析，本研究旨在识别每种药物的主要安全性。这将为临床药物风险管理提供宝贵的见解，并有助于制定HER-2阳性乳腺癌的个性化治疗策略（Modi等，2020）。
HER2 阳性晚期乳腺癌的新治疗方法：走向临床实践的改变？
摘要：在过去的几十年中，对 HER2 蛋白致癌激活机制的认识不断提高，促进了 HER2 靶向疗法的发展，这些疗法目前常用于 HER2 阳性晚期乳腺癌，例如曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和阿多曲妥珠单抗 emtansine。该乳腺癌亚组的治疗因此发生了革命性的变化，其预后也发生了巨大变化。尽管如此，HER2 阳性晚期乳腺癌仍然是一种无法治愈的疾病，对传统抗 HER2 药物的耐药性几乎是不可避免的。如今，生化和制药方面的进步正在应对开发越来越复杂的针对 HER2 的疗法的挑战，包括具有更高活性的新型抗 HER2 抗体。具有更先进药理特性的新型抗体-药物偶联物 (ADC) 和通过双特异性单克隆抗体对表位进行双重靶向也正在出现。此外，更有效、更特异的 HER2 酪氨酸激酶抑制剂已显示出有趣的结果，并且正在开发中。最后，研究人员对肿瘤微环境（特别是肿瘤浸润淋巴细胞）的兴趣，以及信号通路（如 PI3K/AKT/mTOR 通路）在对抗 HER2 疗法产生耐药性方面发挥的重要作用，刺激了临床试验的发展，这些试验评估了抗 HER2 与 PD-1/PDL-1、CDK4/6 和 PI3K 抑制剂的创新组合。然而，仍有几个问题尚未解决，例如 HER2 阳性/HR 阳性晚期乳腺癌的最佳管理以及识别预测性生物标志物以更好地定义可以从这些新疗法和方法中受益最多的人群。
使去势抵抗性前列腺癌重新对抗雄激素疗法敏感的策略
摘要：自从前列腺癌 (PCa) 被描述为雄激素依赖性癌症以来，雄激素受体 (AR) 就成为其全身治疗的主要手段：雄激素剥夺疗法 (ADT)。尽管近年来，已经引入了更有效的药物，但这种慢性 AR 信号抑制不可避免地导致肿瘤进入无法治愈的去势抵抗阶段。然而，在去势抵抗状态下，PCa 细胞仍然高度依赖于 AR 信号轴，证据是许多患有去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的男性仍然对新一代 AR 信号抑制剂 (ARSis) 有反应。然而，这种反应在时间上是有限的，很快，肿瘤就会发展出适应性机制，使其再次对这些治疗没有反应。因此，研究人员专注于寻找控制这些无反应肿瘤的新替代方案，例如：(1) 具有不同作用机制的药物，(2) 增强协同作用的联合疗法，以及 (3) 使肿瘤对先前针对的靶点重新敏感的药物或策略。许多药物利用促进 CRPC 中 AR 信号持续或重新激活的各种机制，探索了最后一种有趣的行为。在本文中，我们将回顾那些能够通过使用“铰链”治疗使癌细胞对先前使用的治疗重新敏感的策略和药物，目的是获得肿瘤学益处。一些例子是：双极雄激素疗法 (BAT) 和药物，例如吲哚美辛、氯硝柳胺、拉帕替尼、帕比司他、氯米帕明、二甲双胍和反义寡核苷酸。除了对 PCa 的抑制作用外，所有这些药物都显示出克服 CRPC 中对抗雄激素药物的获得性耐药性的有益能力，使肿瘤细胞对先前使用的 ARSis 重新敏感。
微生物心理学：行为，联想学习和与抗生素抗性的关系
临床试验表明，辅助治疗可改善抗肿瘤结局。通过联合疗法同时分娩的可能性可能受到临床并发症（例如药代动力学和药效学）的限制。多药耐药性（MDR）是治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的主要挑战，即缺乏表达三个关键受体，雌激素受体，孕酮受体和人类表皮生长因子受体2的表达。我们的研究表明，没有一项研究检查了TNBC中Lapatinib（LPB）和紫杉醇（PTX）的共同交付以克服MDR。因此，我们的研究旨在开发涂有Pluronic®P123的脂质体系统，以提供PTX和LPB。制备的PTX和LPB双负载的Pluronic®P123涂层脂质体（PTX/LPB-PLP）表现出最佳尺寸，ZETA电位和均匀尺寸分布以及透射电子显微镜成像证实了它们的球形。结果表明，LPS上的涂层增强了％的药物加载和封装。流体动力和血清稳定性结果支持制剂的尺寸分布。此外，针对三阴性乳腺癌MDA-MB 231细胞的细胞摄取和细胞毒性能力揭示了与单个负载的PTX或LPB LPS的双重负载PTX/ LPB-plps较高的作用，并且由于有效的含量更高，因此较高的ptx/ lpb-lps均具有较高的含量。显然，Pluronic®P123基于脂质体的涂层递送机制是癌症化学疗法中PTX/LPB组合的代码传递的可行纳米平台。PTX/LPB-plps对MDA-MB 231和MDA-MB 231/PTX细胞施加了极好的协同作用，从而通过支撑蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白质，从而显着改善了88.57％±5.27％和85.27％和85.33％±5.11％的细胞抑制作用。
针对 G 蛋白偶联受体信号阻断 HER2...
简介乳腺癌是美国女性最常见的癌症，也是第二大癌症死亡原因。大约 15%–20% 的乳腺癌过度表达 ErbB2/HER2，因此被归类为 HER2 + 亚型，这种亚型与侵袭性癌症和不良临床结果有关 (1)。HER2 是 ErbB 家族的成员，该家族包括 EGFR/ErbB1、ErbB2/HER2、ErbB3 和 ErbB4 — 均为跨膜受体酪氨酸激酶（参考文献 2、3）。ErbB2/HER2 没有已知的配体，但可以与 EGFR 或 HER3 同源二聚化或异源二聚化 (4)。二聚化的 HER2 激活一系列复杂的下游信号级联，主要由 PI3K/AKT 和 MAPK 通路组成 (4)。HER2 过度活化会诱导乳腺肿瘤的形成、进展和转移。 HER2 + 乳腺癌最成功的治疗方法是 HER2 靶向治疗 (5)。FDA 批准的几种抗 HER2 药物，包括人源化单克隆抗体曲妥珠单抗和 HER2 和 EGFR 的小分子双重抑制剂拉帕替尼，显著改善了 HER2 + 乳腺癌患者的临床结果。然而，最初对 HER2 靶向治疗有反应的肿瘤最终可能会产生耐药性 (5)。为了改善晚期 HER2 + 乳腺癌的临床结果，开发新的治疗方法以提高 HER2 靶向治疗的疗效至关重要。GPCR 是最大的细胞表面受体家族；它们由 800 多个成员组成，可调节多种生物功能 (6)。GPCR 功能障碍会驱动许多肿瘤的发展和进展，包括乳腺癌 (7)。转录组分析显示乳腺癌细胞异常表达多种 GPCR (8)。在多种乳腺癌分子亚型中，蛋白质组学分析可识别异常的 GPCR 激活 (9)。