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曲妥珠单抗德鲁替康治疗 HER2 低晚期乳腺癌的成本效益
乳腺癌 (BC) 是女性中最常见的癌症 [1]。早期发现、手术、放射治疗和全身治疗已将 I-III 期 BC 患者的总生存率 (OS) 提高至 70%–80% [2]，然而，约 30% 的早期 BC 女性会发展为晚期或转移性癌症 [3]。乳腺癌预后不良加上高发病率，使其成为全球女性癌症相关死亡的第二大原因，仅次于肺癌，主要是因为大多数晚期疾病患者的预后不良 [1,4]。除患者和疾病特征外，BC 的分子亚型在预后和治疗决策中也发挥着重要作用。大约 20% 的 BC 病例与人表皮生长因子受体 2 (HER2) 过度表达有关 [5]。在过去的二十年中，晚期乳腺癌的全身治疗格局发生了显著变化，主要进展发生在激素受体阳性 (HR+)/HER2 阴性 (HER2-) 和 HER2 阳性 (HER2+) 病例的治疗方面 [ 4 ]。几种类型的 HER2 靶向疗法已用于治疗转移性乳腺癌，包括曲妥珠单抗-美坦新、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼 [ 6 ]。约 60% 的 HER2- 转移性表达的 BC 病例表现出低水平 HER2，定义为免疫组织化学 (IHC) 评分为 1+ 或 2+ IHC 评分，且原位杂交结果 (ISH) 为阴性 [ 7,8]。 “HER2-low”一词用于描述 HR+ 和激素受体阴性 (HR-) BC，这些患者对全身化疗的反应取决于其预后 [ 7 , 8 ]。此类亚型患者尚未从现有的 HER2 靶向疗法中获益 [ 9 , 10 ]；因此，HER2-low 状态的 BC 目前被视为 HER2-（HER2-low 和 HER2-zero）治疗，患者根据激素受体状态分层 [ 4 , 8 , 11 ]。一般而言，主要治疗后病情进展的患者接受靶向治疗的选择有限，最常见的是接受包含单一药物的姑息化疗 [ 4 , 8 , 11 ]。曲妥珠单抗 deruxtecan（以前称为 DS-8201，T-DXd）已获批用于治疗转移性 HER2+ BC 患者，该药物采用可裂解连接体，其中含有与拓扑异构酶 I 抑制剂连接的人源化抗 HER2 单克隆抗体 [12, 13]。通过旁观者效应，T-DXd 除了靶向 HER2 水平高的表达 HER2 的肿瘤细胞外，还可以将其细胞毒性有效载荷递送到异质表达 HER2 的邻近肿瘤细胞 [13, 14]。先前发表的 RCT 已证明该药物对接受过治疗的转移性 HER2 低晚期 BC 患者有良好的疗效 [15, 16]。根据最近发表的 3 期 RCT DESTINY-Breast04 报告，52.3% 的 HER2 低表达晚期 BC 患者总体缓解，无进展生存期为 9.0 至 11.3 个月 [ 16 ]。结果
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参考文献：1. Iqbal 等人。癌症中的人类表皮生长因子受体 2 (HER2)：过度表达和治疗意义。分子生物学国际卷。2014 (2014)：852748。doi:10.1155/2014/852748 2. Breastcancer.org。如何解读激素受体检测结果。网址：https://www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/hormone_ status/read_results。访问时间：2021 年 3 月。3. 美国国家癌症研究所。癌症统计事实：女性乳腺癌亚型。网址：https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast- subtypes.html。访问时间：2021 年 3 月。4. 美国癌症协会。乳腺癌的激素疗法。网址：https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/hormone-therapy-for-breast-cancer.html。访问日期：2021 年 3 月。5. NERLYNX（来那替尼 40 毫克薄膜包衣片）产品特性摘要。上次更新时间：2022 年。6. Feldinger K 和 Kong A。来那替尼的概况及其在乳腺癌治疗中的潜力。乳腺癌：靶点和治疗。2015；7：147–162。7. Collins DM 等人。不可逆泛 HER 激酶抑制剂来那替尼与拉帕替尼的临床前特征比较：对 HER2 阳性和 HER2 突变乳腺癌治疗的意义。癌症。2019；11，737；doi：10.3390/cancers11060737。 8. Rabindran SK 等人。口服 HER-2 酪氨酸激酶不可逆抑制剂 HKI-272 的抗肿瘤活性。Cancer Res。2004；64(11)：3958-3965。9. Canonici A 等人。Neratinib 可克服 HER2 扩增乳腺癌中的曲妥珠单抗耐药性。Oncotarget。2013；4：1592-1605。10. Wissner A 和 Mansour TS。用于治疗癌症的 HKI-272 及相关化合物的开发。Arch Pharm Chem Life Sci。2008；341：465-477。11. Chan A 等人。预防或增加来那替尼剂量对 HER2 阳性早期乳腺癌患者来那替尼相关腹泻和耐受性的影响：II 期 CONTROL 试验。海报 P5-14-03 在 SABCS 2019 上展示。12. 欧洲药品管理局公共评估报告 (EPAR)。NERLYNX EMA/CHMP/525204/2018。13. Pinter M 等人。癌症和肝硬化：对预后和治疗的影响。ESMO Open。2016:1(2)e000042。eCollection 2016。14. Mortimer J 等人。HER2 阳性乳腺癌患者来那替尼相关腹泻的发生模式和影响：来自随机 III 期 ExteNET 试验的分析。乳腺癌研究。 2019;21(1):32。电子补充材料。15. Cancer.Net。ASCO 关于腹泻的医生认可患者信息。网址：https://www.cancer.net/coping-with-cancer/ physical-emotional and-social-effects-cancer/managing-physical-side-effects/diarrhoea。访问时间：2020 年 6 月。16. 美国国家癌症研究所。腹泻和癌症治疗。网址：https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/ diarrhoea。访问时间：2020 年 6 月。17. Chan A 等人。HER2 阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后接受奈拉替尼治疗 (ExteNET)：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验。《柳叶刀肿瘤学》2016；17：367-77。
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根据 FDA 批准的赫赛汀检测结果选择患者进行治疗。Murthy, RK, Loi, S., Okines, A., Paplomata, E., Hamilton, E., Hurvitz, SA, Lin, NU, Borges, V., Abramson, V., Anders, C., Bedard, PL, Oliveira, M., Jakobsen, E., Bachelot, T., Shachar, SS, Müller, V., Braga, S., Duhoux, FP, Greil, R., Cameron, D., Carey, LA, Curigliano, G., Gelmon, K., Hortobagyi, G., Krop, I., Loibl, S., Pegram, M., Slamon, D., Palanca-Wessels, MC, Walker, L., Feng, W. & Winer, EP 2020. 背景：患有人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性转移性乳腺癌患者在接受多种 HER2 靶向药物治疗后病情进展，治疗选择有限。图卡替尼是一种在研的口服高选择性 HER2 酪氨酸激酶抑制剂。方法：我们随机分配了先前用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗美坦新治疗过的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，这些患者有或没有脑转移，接受图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。主要终点是前 480 名随机患者的无进展生存期。在总人群（612 名患者）中评估的次要终点包括总生存期、脑转移患者的无进展生存期、证实的客观缓解率和安全性。结果：图卡替尼联合治疗组 1 年无进展生存率为 33.1%，安慰剂联合治疗组 1 年无进展生存率为 12.3%（疾病进展或死亡风险比为 0.54；95% 置信区间 [CI]，0.42 至 0.71；P<0.001），中位无进展生存期分别为 7.8 个月和 5.6 个月。图卡替尼联合治疗组 2 年总生存率为 44.9%，安慰剂联合治疗组 26.6%（死亡风险比为 0.66；95% CI，0.50 至 0.88；P = 0.005），中位总生存期分别为 21.9 个月和 17.4 个月。在脑转移患者中，图卡替尼联合治疗组 1 年无进展生存率为 24.9%，安慰剂联合治疗组为 0%（风险比为 0.48；95% CI，0.34 至 0.69；P<0.001），中位无进展生存期分别为 7.6 个月和 5.4 个月。图卡替尼组常见不良事件包括腹泻、手掌足底红肿感觉异常综合征、恶心、疲劳和呕吐。与安慰剂联合治疗组相比，图卡替尼联合治疗组腹泻和 3 级或以上转氨酶升高的发生率更高。结论：对于接受过大量治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者（包括患有脑转移的患者），在曲妥珠单抗和卡培他滨中添加图卡替尼比添加安慰剂可获得更好的无进展生存期和总生存期结果；使用图卡替尼的患者腹泻和氨基转移酶水平升高的风险更高。（由 Seattle Genetics 资助；HER2CLIMB ClinicalTrials.gov 编号为 NCT02614794。）胃癌 - 赫赛汀与化疗（顺铂和卡培他滨或 5-氟尿嘧啶）联合使用获批用于治疗 HER2 阳性转移性胃癌或胃食管交界处（食管与胃的交界处）患者，这些患者之前未接受过转移性疾病治疗。Oh, DY。& Bang, YJ。2020。“HER2 是很大一部分乳腺癌女性的既定治疗靶点；多种药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼和曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 已被批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。HER2 在其他实体瘤患者中也过度表达。值得注意的是，在一线化疗中添加曲妥珠单抗提高了 HER2 阳性胃癌患者的总体生存率