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对内脏利什曼原虫的免疫反应
L. donovani和l. int。婴儿感染与广泛的临床光谱相关，从无症状病例到具有高死亡率的内脏利什曼病（VL）。临床表现，例如Kala-azar真皮利什曼病（PKDL）和内脏利什曼病菌相关的胞菌细胞淋巴淋巴结症模因症（VL相关的HLHH-MIMIC），进一步有助于临床表现的多样性。这些临床变异因宿主的免疫反应与寄生虫的逃逸机制之间的复杂相互作用而错综复杂。这项叙述性综述旨在阐明与每种临床表现相关的潜在免疫机制，这是在过去5年内从已发表的文献中提取的。特定的注意是针对先天性免疫误差并获得免疫剂的患者的内脏利什曼原虫sinfection。在VL中，寄生虫利用各种免疫逃避机制，包括免疫检查点，导致主要抗炎性环境，利用寄生虫存活。相反，将近70％的个体能够安装有效的促炎性免疫反应，形成含有寄生虫的肉芽肿。尽管如此，某些患者可能会在免疫抑制后会经历该疾病的重新激活，从而挑战了当前对寄生虫的理解。患有艾滋病毒的人和那些具有先天性免疫力的人会出现更严重的感染过程，通常具有较高的复发率。因此，至关重要的是，在疾病复发和VL-与MIMIM的患者中排除原发性和获得的免疫降低。由于临床相似性，VL和HLH之间的区别可能具有挑战性，这表明称为VL-相关HLH的病态实体可能代表了症状性VL的严重表现，应认为更准确地将这种情况称为VL与VL相关的HLH-MIMIMIMIMIM。因此，在患有HLH的患者中不包括VL是必不可少的，因为适当的抗菌治疗可以逆转免疫失调。对利什曼原虫感染的免疫宿主相互作用的全面理解对于制定有效治疗和减轻疾病负担的预防策略至关重要。
利什曼尼亚人：治疗发展的策略 - 寄生虫
摘要 - 利什曼尼亚人是向媒介传播的寄生虫疾病，对全球超过10亿人构成威胁。寄生虫的寄生虫靶细胞（例如巨噬细胞）复制。该疾病以各种形式表现出来，从局部皮肤利什曼病到威胁生命的内脏形式，在95％的情况下，这是致命的。当前的治疗依赖于越来越遇到抗药性的有毒和昂贵药物的侵入性给药。因此，必须为该疾病找到替代治疗方法。本文献综述的重点是替代治疗的最新进展，并旨在提出旨在解决当前局限性的各种策略，包括成本，毒性，脱靶效应，管理路线以及耐药性的出现。从概述现有批准的治疗方法及其特定限制开始，我们将治疗开发策略分为五个关键部分：（i）使用现有批准的治疗方法的组合疗法来增强效率并降低抵抗力； （ii）纳米颗粒制剂，可以将目标递送到感染的器官和提高的治疗效率上； （iii）药物重新定位，该策略已经促进了当前一半以上的治疗化合物的批准； （iv）与标准化学疗法结合使用的免疫调节，以增强治疗效率和较低的复发率； （v）通过低毒性，免疫调节特性和有效的抗寄生虫作用，通过结合了低毒性，表现出有希望的体外结果。总而言之，这篇综述概述了治疗开发的当前策略，在承认其局限性的同时，强调了它们对常规疗法的优势。
狼蛛利什曼原虫作为潜在的活疫苗合剂......
利什曼病是一种被忽视的媒介传播疾病，由通过感染的沙蝇叮咬传播的利什曼原虫引起。目前的治疗方法有限，部分原因是它们成本高昂且副作用大，而且目前还没有可用的人类疫苗。沙蝇唾液已被研究作为抗利什曼原虫疫苗的潜在应用。唾液蛋白 PpSP15 是第一个针对 L. major 的保护性疫苗候选物。此外，PsSP9 已被引入作为针对 L. tropica 的高免疫原性唾液蛋白。在此，我们旨在开发一种有效的多价活疫苗来控制由两种主要物种 L. major 和 L. tropica 引起的皮肤利什曼病。因此，使用 T2A 接头将上述两种唾液蛋白整合到 L. tarentolae 基因组内作为安全的活载体。然后，在用 CpG 预先处理的 BALB/c 小鼠中评估了共表达 PpSP15 和 PsSP9 的重组 L. tarentolae 的免疫原性和保护作用，以对抗 L. major 和 L. tropica。在感染前后的不同时间点进行细胞因子测定、寄生虫负担和抗体评估后，在接种共表达 PpSP15 和 PsSP9 的重组 L. tarentolae 的小鼠中获得了有希望的保护性 Th1 免疫力。这是首次证明基于不同唾液蛋白组合的安全活疫苗对两种不同利什曼原虫感染攻击的效力的研究。
Leishmania Donovani中的凋亡蛋白 - 寄生虫
摘要 - 内脏利什曼病是一种威胁生命的载体传播疾病，对儿童和老年人免疫功能低下的人的影响不成比例，是一种主要的热带忽视疾病。在利什曼尼亚·多诺瓦尼（Leishmania Donovani）尚未报道过凋亡的伴侣蛋白质，而它们的识别可能会导致有关寄生虫细胞死亡和建立替代治疗剂的知识。我们搜索了哺乳动物的Bcl-2家族蛋白直系同源物，并在多诺瓦尼乳杆菌中发现了一种抗凋亡和两个促凋亡的直系同源物。。 进行了进行分子对接和分子动力学模拟，以评估已识别的凋亡蛋白与模拟哺乳动物固有的凋亡途径之间的蛋白质蛋白相互作用。 恢复表明，两种促凋亡蛋白都与抗凋亡直系同源物的疏水袋相互作用，形成稳定的复合物。 这种相互作用可能代表L. Donovani的凋亡途径中的关键事件。 为了进一步表征它，我们使用了CRISPR-CAS9方法来靶向识别蛋白。 纯敲门的种群突变体，并暴露于凋亡刺激中。 末端脱氧核苷酸转移酶Dutp nick末端标记（TUNEL）测定和定量表达促进表明，这些蛋白质与寄生虫的凋亡有关，并可能在其生存中起作用。。进行分子对接和分子动力学模拟，以评估已识别的凋亡蛋白与模拟哺乳动物固有的凋亡途径之间的蛋白质蛋白相互作用。恢复表明，两种促凋亡蛋白都与抗凋亡直系同源物的疏水袋相互作用，形成稳定的复合物。这种相互作用可能代表L. Donovani的凋亡途径中的关键事件。为了进一步表征它，我们使用了CRISPR-CAS9方法来靶向识别蛋白。纯敲门的种群突变体，并暴露于凋亡刺激中。末端脱氧核苷酸转移酶Dutp nick末端标记（TUNEL）测定和定量表达促进表明，这些蛋白质与寄生虫的凋亡有关，并可能在其生存中起作用。
2013年至2021年对西西里岛（意大利）利什曼病的回顾性分析：一项健康影响和未来控制策略
摘要：利什曼病是一种重要的媒介传播疾病，代表了一个严重的公共卫生问题，包括在西西里岛（意大利），这被认为是流行地区。我们从2013年到2021年在西西里岛收集了犬，猫科动物和人类数据，而昆虫学调查仅在2013年和2021年进行。总体而言，在一个或多个诊断测试中，狗的23,794/74,349（34.4％）和274/4774（11.8％）呈阳性。总共报告了467例人类利什曼病，其中71％显示皮肤病和29％的内脏受累。患者人数最多的省份是Agrigento（45.4％）和巴勒莫（37％）。在2013年，每纤维中的省是西西里岛（68.7％）的主要沙子，其次是Phlebotomus perniciosus（17.2％）和Sergentomya Minuta（14％）。在2021年，每条纤维中的静脉植物被确认为最常见的物种（61.6％），其次是phlebotomus perniciosus（33.1％）和Sergentomya Minuta（4.7％）。特别感兴趣的是在Agrigento中鉴定出phlebotomus papatasi（0.41％）。我们的回顾性研究可以为卫生当局提供适当的筛查，治疗和控制策略，以降低利什曼尼亚发病率。这项研究检查了西西里岛利什曼病，监视和预防的当前状态，但也强调了可以通过应用一项健康原则来解决的延期。
化脓性链球菌 Cas9 核糖核蛋白递送，用于在锥虫和利什曼原虫中进行高效、快速和无标记的基因编辑
图 1 布氏锥虫 PCF 中的 GFP 失活。（a）对组成性表达胞浆 eGFP 的布氏锥虫进行荧光流式细胞术分析。在用 20 μ g（无 Cas9、Cas9/gRNA GFP1、Cas9/gRNA GFP2、Cas9/gRNA GFP3）或 60 μ g（Cas9/gRNA GFP2）来自 IDT 的 RNP 复合物转染后 24 至 72 小时随时间监测 GFP 荧光，条形图显示用不同向导转染后 72 小时 GFP 阴性细胞的百分比（n = 3）。采用 Prism 软件进行统计分析，采用 t 检验（非配对、正态分布、参数检验和双尾）。显着性水平（p 值）用星号表示。 （b）上图显示了允许 e Sp Cas9 在大肠杆菌中表达的质粒的示意图。蓝色框表示蛋白质 N 端和 C 端的两个多组氨酸序列，红色框表示 TEV 和肠激酶 (EK) 蛋白酶的切割位点，灰色框表示三个核定位信号 (NLS)，黑色框表示 FLAG 表位的三个重复，橙色框表示 e Sp Cas9 编码序列。下图显示了在用来自 IDT 或实验室纯化 (Lab) 的 RNPs 复合物 (无 Cas9、20 μ g Cas9/gRNA GFP2、40 μ g Cas9/gRNA GFP2、40、60 和 80 μ g Cas9/gRNA GFP2) 转染后 72 小时监测的表达 GFP 的 T. brucei 的荧光流式细胞术分析。（c）不再表达 GFP 的克隆中 GFP 基因的一部分的序列比较。该序列仅显示 GFP2 向导 RNA 所针对的区域。灰色框（H1 和 H2）突出显示可能用于 MMEJ 修复的同源区域。由实验室纯化的 Cas9 失活产生的序列和来自商业 Cas9 的序列分别标记为 Lab 和 IDT。下面显示了 Dc6 和 Ba10 克隆的相应色谱图（置信区间 95%— p 值样式：0.1234 (ns)；0.0332 (*)；0.0021 (**)；0.0002 (***)；< 0.0001 (****)）。
在药物开发过程中探索性筛查的挑战和工具：更新的评论
摘要：利什曼尼亚人是由原生动物寄生虫Leishmania spp感染引起的一组媒介传播疾病。其中一些，例如地中海内脏利什曼病，是人畜共患病疾病，该疾病是通过毒性昆虫从脊椎动物传播到脊椎动物的，是沙质的。由于在全球90多个国家中有一个流行，因此这个复杂而重大的健康问题取决于所涉及的寄生虫物种不同，内脏形式是最令人担忧的，因为未经治疗时会致命。尽管如此，目前可用的抗精神经会疗法非常有限（低效率，毒性，不良副作用，耐药性，治疗时间和成本），因此迫切需要发现具有抗精性活动的新化合物，这是理想情况下是廉价的，并且具有少量副作用和新型副作用和新型动作。因此，最近在许多有趣的抗精神病药开发计划中采用了各种强大的方法。这篇评论的目的是关注开发潜在药物的第一步，并确定目前用于筛查体外命中率化合物的探索方法和所涉及的挑战，尤其是在协调不同研究团队进行的工作结果方面。本综述还旨在确定在药物开发过程中更广泛使用的创新筛查工具和方法。
社论：利什曼原虫寄生虫的最新发现，用于更好的疫苗设计和药物开发
利什曼原虫（Leishmania）是一种众所周知的单细胞寄生虫，是一种使人衰弱的载体疾病的病因，其致命的内脏（VL）和粘膜皮肤（MCL）形式到自我修复皮肤表现（CL）。由于疾病的流行和全球传播的变化，迫切需要保护性疫苗和候选药物（PAZ，2024年）。然而，对真正的寄生虫托管相互作用的深刻理解中的失败阻碍了保护性疫苗或有效治疗的发展。Seyed等。已经讨论了疫苗接种失败的一些根本原因以及在小鼠模型中已经鉴定出的保护的相关性以及更好地符合这些保护标准的疫苗配方，即活着的活死或非致病利什曼原虫物种和DNA疫苗。现在可以应用新技术，例如CRISPR-CAS9（Sharma等，2021）和新一代无抗生素的质粒（Alonso等，2023），可用于解决与这些疫苗平台相关的内置缺陷。基本上，针对利什曼尼亚或其他相关巨噬细胞寄生虫的保护性疫苗，例如“伴有免疫力”的克鲁兹锥虫瘤，这意味着“持久，低级感染”（Peters and Sacks，2009年，2009年； Peters等，2009; Peters等，2014; Seeed and seeed and rafati，Rafati，20221）。Cai等。 已经证明了实验性活疫苗与在表达Cruzi抗原锥虫瘤的重组无毒的利什曼原虫（DHFR-TS-）上配制的Chagas疾病的有效性。 Almeida Machado等。Cai等。已经证明了实验性活疫苗与在表达Cruzi抗原锥虫瘤的重组无毒的利什曼原虫（DHFR-TS-）上配制的Chagas疾病的有效性。Almeida Machado等。Almeida Machado等。该研究的结果值得进一步调查活体受累的利什曼原虫作为疫苗，以满足利什曼病和chagas的“伴随免疫力”，这是两种全球重要的感染。目前，当人类疫苗落后于落后于化学疗法时，在疾病控制中仍然起着最重要的作用。然而，对当前治疗剂的耐药性上升，敦促更换新的化学物质。尽管在高吞吐药物发现中取得了显着突破，但迫切需要鉴定有前途的新型抗利什曼尼亚化合物。已经有优势的药物重新利用，涉及确定已经批准其他适应症的现有药物的新治疗用途（Kulkarni等，2023）。该小组第一次提出
ATR，DNA损伤激酶，调节Leishmania Major
。CC-BY 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2025年1月13日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2025.01.13.632695 doi：Biorxiv Preprint
在米尔特福修治疗和相关疗法之前和之后，狗天然感染的狗的临床，组织病理学和寄生学随访
在巴西，内脏利什曼尼亚人是由利什曼原虫造成的，家犬是其城市传播周期中的主要储层。作为安乐死犬的替代方法，米尔特福修（Miltefosine在这项研究中，我们评估了通过随访自然感染的狗的随访，评估了米尔特福修在新的流行区域治疗犬的内脏利什曼病的功效。21只狗自然感染了L。在三个时间点进行评估：在治疗完成后立即开始米尔特福修治疗（T0）的前一天，在治疗结合后6个月（T2）。三只狗仅接受米尔特福修的治疗，而十八只接受了与米尔特福修的联合疗法以及其他疗法，例如别嘌醇，多佩酮和免疫疗法。皮肤活检，以评估炎症反应并使用QPCR量化寄生虫载荷。使用从popliteal淋巴结获得的抽吸物分离寄生虫。分子和寄生学分析证实了L的存在。在所有狗中的婴儿，验证了皮肤和淋巴结样品的有效性以诊断。即使进行不同的组合疗法，也改善了感染动物的临床状况，并治疗后皮肤寄生虫负荷减少。组织病理学评估表明，米尔特司丝诱导的炎症反应减少和amastigotes数量减少。此外，在寄生虫负荷的减少与临床评分的增强与皮肤炎症反应的降低之间建立了正相关。我们的发现表明，基于米尔特法西斯的组合疗法减少皮肤寄生虫负荷并改善临床结果，而单独使用米尔特福修治疗的狗