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进展到嵌合抗原受体T细胞疗法后大B细胞淋巴瘤患者的治疗结果
摘要超过60％的复发/难治性（R/R）大细胞淋巴瘤（LBCL）患者接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞会经历疾病的进展。在这种情况下，没有标准的下一步治疗和信息是稀缺和异质的。我们分析了387 R/R LBCL患者，他们从2018年7月至2022年3月在西班牙和英国进行了CAR T细胞的进展。中位总生存期（OS）为5.3个月，根据输注和进展之间的间隔（<2个月[1.9个月]，2-6个月[5.2个月]，> 6个月[未达到]）。进展后，237名（61％）患者接受了治疗。着重于首次治疗，Polatuzumab - Bendamustine - Rituximab（Pola）（Pola），双特异性抗体（BSAB）（BSAB）的总体（38％）为67％（38％），45％（35％）的51％（36％），用于放射线疗法（RADI），IIF（26％），33％（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％ （0％）为列纳莱度胺（LENA），化学疗法（CT）的25％（14％）。在生存方面，Pola的12个月进行生存，OS为36.2％和51.0％，BSAB为32.0％和50.1％，RT为30.8％和37.5％，ICI为29.9％和27.8％，ICI为7.3％和20.8％，Lena和6.1％和6.1％和18.3％的CT占CT。三十二名（14％）患者接受了同种异体造血细胞移植，其中位数后中位数为15.1个月后未达到中位OS。总而言之，在CAR T细胞疗法后的前2个月内进展的R/R LBCL患者会出现惨淡的结局。新型的靶向剂，例如polatuzumab和bsabs，可以在CAR T细胞治疗衰竭后长期生存。
进展到嵌合抗原受体T细胞疗法后大B细胞淋巴瘤患者的治疗结果
摘要超过60％的复发/难治性（R/R）大细胞淋巴瘤（LBCL）患者接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞会经历疾病的进展。在这种情况下，没有标准的下一步治疗和信息是稀缺和异质的。我们分析了387 R/R LBCL患者，他们从2018年7月至2022年3月在西班牙和英国进行了CAR T细胞的进展。中位总生存期（OS）为5.3个月，根据输注和进展之间的间隔（<2个月[1.9个月]，2-6个月[5.2个月]，> 6个月[未达到]）。进展后，237名（61％）患者接受了治疗。着重于首次治疗，Polatuzumab - Bendamustine - Rituximab（Pola）（Pola），双特异性抗体（BSAB）（BSAB）的总体（38％）为67％（38％），45％（35％）的51％（36％），用于放射线疗法（RADI），IIF（26％），33％（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％ （0％）为列纳莱度胺（LENA），化学疗法（CT）的25％（14％）。在生存方面，Pola的12个月进行生存，OS为36.2％和51.0％，BSAB为32.0％和50.1％，RT为30.8％和37.5％，ICI为29.9％和27.8％，ICI为7.3％和20.8％，Lena和6.1％和6.1％和18.3％的CT占CT。三十二名（14％）患者接受了同种异体造血细胞移植，其中位数后中位数为15.1个月后未达到中位OS。总而言之，在CAR T细胞疗法后的前2个月内进展的R/R LBCL患者会出现惨淡的结局。新型的靶向剂，例如polatuzumab和bsabs，可以在CAR T细胞治疗衰竭后长期生存。
激酶组表达谱研究有望为多发性骨髓瘤寻找新的治疗途径
多发性骨髓瘤 (MM) 约占血液系统恶性肿瘤的 10%，是第二大常见血液系统疾病。激酶抑制剂被广泛使用，其治疗癌症的功效也已得到证实。在此，为了鉴定对 MM 治疗有潜在治疗价值的激酶，我们研究了大型患者群体中激酶组表达谱的预后影响。我们鉴定了 36 个与 MM 预后价值显著相关的激酶组相关基因，并根据它们的表达建立了激酶组指数。激酶组指数 (KI) 与 MM 的预后、增殖、分化和复发有关。然后，我们在人骨髓瘤细胞系中测试了针对七种已鉴定蛋白激酶 (PBK、SRPK1、CDC7-DBF4、MELK、CHK1、PLK4、MPS1/TTK) 的抑制剂。所有测试的抑制剂均显著降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三种抑制剂对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床意义。此外，我们还证明了它们能够潜在地降低常规治疗（包括美法仑和来那度胺）的毒性。这凸显了它们在骨髓瘤治疗中的潜在有益作用。三种激酶抑制剂（CHK1i、MELKi 和 PBKi）克服了对来那度胺的耐药性，而 CHK1、PBK 和 DBF4 抑制剂使美法仑耐药细胞系重新对这种常规治疗药物敏感。总之，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗意义，尤其是对于 KI 定义的高风险骨髓瘤患者。 CHEK1、MELK、PLK4、SRPK1、CDC7-DBF4、MPS1/TTK 和 PBK 抑制剂单独使用或与美法仑或 IMiD 联合使用可为难治性/复发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。
激酶组表达谱研究有望为多发性骨髓瘤寻找新的治疗途径
多发性骨髓瘤 (MM) 约占血液系统恶性肿瘤的 10%，是第二大常见血液系统疾病。激酶抑制剂被广泛使用，其治疗癌症的功效也已得到证实。在此，为了鉴定对 MM 治疗有潜在治疗价值的激酶，我们研究了大型患者群体中激酶组表达谱的预后影响。我们鉴定了 36 个与 MM 预后价值显著相关的激酶组相关基因，并根据它们的表达建立了激酶组指数。激酶组指数 (KI) 与 MM 的预后、增殖、分化和复发有关。然后，我们在人骨髓瘤细胞系中测试了针对七种已鉴定蛋白激酶 (PBK、SRPK1、CDC7-DBF4、MELK、CHK1、PLK4、MPS1/TTK) 的抑制剂。所有测试的抑制剂均显著降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三种抑制剂对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床意义。此外，我们还证明了它们能够潜在地降低常规治疗（包括美法仑和来那度胺）的毒性。这凸显了它们在骨髓瘤治疗中的潜在有益作用。三种激酶抑制剂（CHK1i、MELKi 和 PBKi）克服了对来那度胺的耐药性，而 CHK1、PBK 和 DBF4 抑制剂使美法仑耐药细胞系重新对这种常规治疗药物敏感。总之，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗意义，尤其是对于 KI 定义的高风险骨髓瘤患者。 CHEK1、MELK、PLK4、SRPK1、CDC7-DBF4、MPS1/TTK 和 PBK 抑制剂单独使用或与美法仑或 IMiD 联合使用可为难治性/复发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。
联邦公报/第 89 卷，第 245 期/12 月 20 日，星期五......
2. DailyMed 和 DrugBank 链接 D. 未列入 2020 年草案名单的药物 1. 2018 年 2 月提出但未添加到 2020 年草案名单的药物 2. 卡介苗 (BCG) 3. 肉毒杆菌毒素 E. 要求从名单中删除的特定药物 1. Blinatumomab 2. 卡非佐米 3. 依斯利卡西平、洛美他派、米非司酮 4. 列出的对生殖和发育有影响的危险药物：卡麦角林、氯硝西泮、氟康唑、普乐沙福、利奥西呱和齐拉西酮 5. 艾替班特 6. 亮丙瑞林 7. 奥拉帕尼和特立氟胺 8. 催产素和其他催产药物 9. 帕罗西汀 10. 螺内酯 11.托吡酯 12. 乌利司他 13. 维加巴特 F. 列表中具体药物的位置 1. 卡非佐米 2. 达沙替尼和伊马替尼 3. 艾日布林 4. 艾塞那肽 5. 更昔洛韦和缬更昔洛韦 6. 激素药物：戈舍瑞林、地加瑞克、亮丙瑞林、雌激素和孕酮 7. 霉酚酸酯和霉酚酸 8. 西罗莫司和其他相关 mTOR 靶向药物 9. 沙利度胺、来那度胺和泊马度胺 10. 凡德他尼 G. 具体药物的分类/识别 1. 曲普瑞林 2. Ziv-阿柏西普、Ado-曲妥珠单抗 Emtansine、Fam-曲妥珠单抗 Deruxtecan H. 建议的文字编辑 IV. NIOSH 对 2024 年 1 月《联邦公报》通知中的公众意见和同行评审的回应以及关于拟议从名单中删除利拉鲁肽和帕妥珠单抗的评论请求 A. 公众意见 1. 一般意见 2. 利拉鲁肽 3. 帕妥珠单抗 a. 这是评估接触帕妥珠单抗可能性的合适方法吗？ b. 羊水过少是评估的最佳健康影响吗？如果不是，应评估哪些其他健康影响以及原因？ c. 针刺伤是医护人员唯一合理的接触途径吗？ d. 关于在医疗环境中接触帕妥珠单抗的量的假设是否合理？ i. 吸入 ii. 经皮暴露 iii. 口服暴露 e. 对于单克隆抗体，可以考虑哪些替代方法来表征对工人的潜在危害？
套细胞淋巴瘤患者的继发性恶性肿瘤
目的：随着现代治疗的出现，套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者更常经历长期缓解，从而导致长期幸存者人数不断增加。随访护理包括识别和管理治疗相关的迟发效应，例如继发性恶性肿瘤 (SM)。我们进行了一项基于人群的研究，以描述 MCL 患者的 SM 负担。方法：纳入了瑞典所有主要诊断为 MCL、年龄 ≥ 18 岁且在 2000 年至 2017 年之间确诊的患者，以及最多 10 名单独匹配的人群比较者。随访时间为诊断/匹配后十二个月，直至死亡、移民或 2019 年 12 月（以先发生者为准）。使用 Anderson-Gill 方法（考虑重复事件）估计患者和比较者中的 SM 发生率，并以风险比 (HR) 表示，其 95% 置信区间 (CI) 已根据诊断时的年龄、日历年、性别和既往事件次数进行了调整。结果：总体而言，对 1 452 名患者和 13 992 名对照者进行了平均 6.6 年的随访。在患者中，230 名 (16%) 至少出现一次 SM，观察到 264 次 SM。相对于对照者，患者的 SM 发生率更高，HR 调整 = 1.6（95%CI：1.4 – 1.8），并且在所有主要治疗组中均观察到更高的发生率：Nordic-MCL2 方案、R-CHOP、R-苯达莫司汀、依鲁替尼、来那度胺和 R-CHOP/阿糖胞苷。与 Nordic-MCL2 相比，使用 R-苯达莫司汀治疗与 SM 风险增加独立相关，HR 调整 = 2.0（95%CI：1.3 – 3.2）。患者中的风险人群包括诊断年龄较高（p < 0.001）、男性（p = 0.006）和有淋巴瘤家族史（p = 0.009）。患者患黑色素瘤、其他皮肤肿瘤和其他造血和淋巴系统恶性肿瘤的风险较高。结论：MCL 幸存者患 SM 的风险较高，尤其是如果接受 R-苯达莫司汀治疗。长期缓解所需的强化治疗是一个问题，需要过渡到具有持续疗效但患 SM 风险较低的治疗方案。
拮抗性抗体 BI-1206 靶向 FcγRIIB 可提高以利妥昔单抗为基础的疗法治疗侵袭性套细胞淋巴瘤的疗效
摘要尽管 FDA 批准了多种靶向疗法和免疫疗法，但不可避免的复发仍然是套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的主要治疗挑战。Fc γ 受体 (FcγR) 在调节抗体介导的免疫中起重要作用。FcγRIIB 是 FcγR 家族中独特的免疫检查点抑制成员，与免疫细胞脱敏和肿瘤细胞对抗 CD20 抗体利妥昔单抗和其他抗体介导的免疫疗法的耐药性有关；然而，人们对其在侵袭性 MCL 患者，尤其是具有多重耐药性的患者中的表达及其免疫调节功能知之甚少。在本研究中，我们发现 FcγRIIB 在 MCL 细胞系和原发性患者样本中普遍表达。与未接受伊布替尼/利妥昔单抗治疗、敏感或耐药的样本相比，CAR T 复发患者样本中的 FcγRIIB 表达显着更高（p < 0.0001）。利妥昔单抗诱导的 JeKo-1 细胞 CD20 内化可通过同时使用 BI-1206（一种针对 FcγRIIB 的重组人单克隆抗体）完全阻断。利妥昔单抗-伊布替尼、利妥昔单抗-维奈克拉和利妥昔单抗-CHOP 的联合治疗也诱导了 CD20 内化，而 BI-1206 再次有效阻断了这种内化。在 JeKo-1 细胞系衍生的异种移植模型中，BI-1206 显著增强了利妥昔单抗-伊布替尼 (p = 0.05) 和利妥昔单抗-维奈克拉 (p = 0.02) 的体内抗 MCL 功效，但没有增强利妥昔单抗-CHOP 组合。在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，BI-1206 作为单一药物，在一种对伊布替尼和维奈克拉均有耐药性但对利妥昔单抗和来那度胺 (R 2 疗法的临床前模拟物) 组合敏感的侵袭性 PDX 模型中表现出高效力（p < 0.0001）。BI-1206 在对利妥昔单抗、伊布替尼和 CAR T 疗法具有三重耐药性的 PDX 模型中增强了利妥昔单抗单药疗法的疗效 (p = 0.030)。此外，BI-1206 显着增强了利妥昔单抗-维奈克拉组合的疗效 (p < 0.05)，这导致 25% 的小鼠的肿瘤长期缓解。总而言之，这些数据表明，针对这种新的免疫检查点阻断可增强利妥昔单抗方案在具有多重耐药性的侵袭性 MCL 模型中的治疗活性。关键词：FcγRIIB、BI-1206、CAR-T、治疗耐药性、套细胞淋巴瘤、联合治疗
ixazomib，Pomalidomide和Dexamethasone在复发或难治性多发性骨髓瘤中具有高风险细胞遗传学的特征：IFM 2014-01研究
多中心II期IFM 2010-02研究，评估了PO Malidomide Plus Dexamethasone（PD）的RRMM，其特征是DEL（17p）和/或T（4; 14）表现出有限的活性，在3.0个月时，TTP的中位数为3.0个月，在DEL（17p）和TEL（17p）和2.8个月中，在TTP（17p）和2.8个月相差（4）和2.4个月（4），相应地分为4）。3基于三胞胎或四倍体方案的开发提高了生存率，由于安全性问题可能会遇到困难，因此对这些治疗方案的局限性。4-6我们假设在HR RRMM中对PD（IXPD）增加剂量密度的含Ixazomib（一种硼酸酸口服蛋白酶体抑制剂）的添加将提供基于三重态的治疗方法，并具有改善的便利性和安全性，从而提供了依从性，以降低治疗直至持续治疗。这项研究是IXPD在RRMM中具有不良基因组异常的IXPD的多中心，开放标签，单臂，II期研究。主要的资格标准在第2行或第3行中为RRMM，对周期性胺的作用，但不是可测量的疾病，ixazomib，7 a a a a a血小板计数≥75×10 9 /l，中性粒细胞计数≥1.0.0×10 9 /l，和credinine Clearance（Mrdl）（Mdr）（Mdr）（mdrd /m grdr）。细胞遗传学分析是由Pr Avet Loiseau/Pr Corre Jill集中进行的，对排序的骨髓浆细胞进行。hr被定义为自诊断或研究进入时的DEL（17p）和/或T（4; 14）的存在，以将IXPD与IFM 2010-02研究中的IXPD与PD进行比较。这项研究是根据法国国家法规（Eudract Number 2016-002650-20）的群体Intergroupe Francophone duMyélome（IFM）惹恼的。该试验在临床试验中注册，GOV标识符：NCT03683277。患者接受了17个诱导21天的基于21天的周期，由3毫克/天（第1、4、8和11天），Pomalidomide 4 mg/day（第1至14天）和每周的地塞米松（40 mg第1、8和15岁，20 mg≥75岁）的维护阶段，次数为28-n-Adecy（28-evers cyc）， 1、8和15）和Pomalidomide 4 mg/天（第1至21天），直到进展为止。主要终点是进展的时间（TTP）。7个次要终点包括使用国家癌症研究所的不良事件的共同术语标准（版本4.0），RE
第56届中西部学生生物医学研究论坛
鉴定沙利度胺，多纳拉替胺和莫利度胺作为脑（CRBN）粘合剂刺激了促蛋白水解靶向嵌合体（Protacs）的发展。带有CRBN结合部分的PROTAC是与CRBN形成三元复合物的异功能分子，它募集了CUL4-DDB1泛素连接酶蛋白蛋白复合物和感兴趣的蛋白质（POI），并靶向其降解。尽管进行了许多持续的努力，但基于结构的Protac设计仍然难以捉摸。当前的方法依赖于Protac库的合成并以所选测定格式筛选库来识别可行的命中，这可能是耗时的和资源密集的，强调了对更有效的筛选方法的需求。为了应对这一挑战，我们假设使用HCT116野生型（WT）POI敲除（POI - / - ）和CRBN敲除（CRBN - / - ）细胞的基于生存力的表型筛选系统将能够快速识别POI和CRBN依赖性方式以POI和CRBN依赖性方式显示活性。在这项研究中，我们选择了MAP3K1（一种致癌信号激活剂），作为我们的POI并使用各种接头将ATP竞争力的MAP3K1抑制剂与Thalidomide共轭，以生成库。使用上述WT，MAP3K1 - / - 和CRBN - / - 单元线对库进行3天的生存能力屏幕。屏幕将50-008识别为有选择性抑制WT细胞的生存能力而不是MAP3K1 - / - 或CRBN - / - 细胞的命中。50-008在结直肠癌细胞系和类器官模型中进行了化学验证，从而产生了影响CRBN结合，MAP3K1结合或接头的单个变化。随访研究表明，50-008抑制了癌细胞的增殖，诱导凋亡，并以CRBN和MAP3K1依赖性方式抑制了S期细胞周期停滞。此外，在约900个癌细胞系中，在50-008的混合物（PRISM）筛选中同时进行了相对抑制，鉴定出267个敏感的癌细胞系（IC 50 <0.1 µM），包括腔内B乳腺癌细胞系T47D和131个抗性癌细胞系（IC 50> 10 µM）。在T47D细胞中的机理研究表明，50-008降解MAP3K1并调节关键下游效应子（例如ERK和IKKβ）的激活。总而言之，我们的表型筛选系统，我们确定并验证了50-008是一种有效的MAP3K1靶向Protac，具有多种癌症模型的选择性活性。这种方法建立了一种快速可靠的管道，用于识别功能性protac，同时验证其细胞特异性和作用机理。我们的发现不仅为未来的Protac开发提供了验证的筛选平台，而且还为靶向MAP3K1依赖性癌症提供了治疗潜力。
多发性骨髓瘤双特异性抗体常见问题解答
多发性骨髓瘤双特异性抗体常见问题 2024 年 2 月 26 日 文字记录 Mary DeRome (MMRF)：欢迎大家，感谢您参加今天关于多发性骨髓瘤双特异性抗体治疗常见问题的会议。我是多发性骨髓瘤研究基金会 (MMRF) 医学传播和教育高级总监 Mary DeRome。今天，我与田纳西州纳什维尔田纳西肿瘤学的医学博士 Jesus Berdeja 和佛罗里达州坦帕莫菲特癌症中心的医学博士 Melissa Alsina 一起参加。患者和护理人员对双特异性抗体疗法及其在多发性骨髓瘤各个阶段中不断扩大的作用有很多疑问。因此，让我们尝试回答我们在最近关于双特异性抗体的网络研讨会上收到的一些问题。让我们首先回顾一下什么是双特异性抗体疗法，然后开始讨论。Berdeja 博士，您能否大致解释一下双特异性抗体疗法的工作原理，以及哪些治疗方法已被批准用于治疗多发性骨髓瘤以及它们用于治疗的哪个阶段？Jesus Berdeja，医学博士：这显然是一个非常好的问题。因此，双特异性抗体是具有 2 个靶标的单克隆抗体，与抗体 daratumumab (Darzalex) 或 isatuximab (Sarclisa) 不同，它们是只有 1 个靶标的单克隆抗体。通常靶标是骨髓瘤细胞，然后抗体会向免疫系统发出信号，杀死骨髓瘤细胞。另一方面，双特异性抗体有 2 个靶标。一个靶标结合骨髓瘤细胞，另一个靶标结合 T 细胞。通过这样做，它会激活 T 细胞，这几乎就像套住 T 细胞来杀死骨髓瘤细胞一样。你基本上是在强迫或将 T 细胞重定向到骨髓瘤细胞。这些疗法实际上相当不错，目前有 3 种在美国获得 FDA 批准 - 2 种针对 BCMA，1 种针对 GPRC5D。针对 BCMA 的双特异性抗体都有相同的适应症，即 4 种先前的治疗方法，并且有先前的蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米 (Velcade) 型药物；先前的免疫调节药物 (IMiD)；来那度胺 (Revlimid) 型药物；以及先前的抗 CD38 抗体，如 Darzalex。Teclistamab (Tecvayli) 和 elranatamab (Elrexfio) 是针对 BCMA 的双特异性抗体，而 talquetamab (Talvey) 是针对 GPRC5D 的双特异性抗体。Mary DeRome (MMRF)：所以，这些是目前的“大”双特异性抗体。而且，我认为我们可能即将在不久的将来获得另外几个批准。我们稍后会详细讨论这一点。Alsina 博士，您能否概述一下双特异性抗体疗法的给药方式以及患者开始接受此类疗法时可以期待什么？给药频率是多少，患者应该接受这种疗法多长时间？