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与抗...
背景：肿瘤血管生成已被证明可以增强肿瘤生长和Metas Tasis；因此，针对肿瘤相关血管生成的策略在抗肿瘤治疗方面具有巨大的潜力。方法：在这里，制备并表征了与姜黄素和combretastatin A-4磷酸盐（CUCA/GA＆GAL-LIP）共同负载的GA和GAL双配体修饰的脂质体。建立了一种新型的“ BEL-7402+HUVEC”共培养细胞模型以模仿肿瘤微环境。针对新型共培养模型进行了细胞毒性和迁移测定。通过管形成测试评估血管生成能力，并通过肺转移测试评估体内转移能力。结果：结果表明，与其他联合组相比，双 - 配体修饰的脂质体显示出更大的肿瘤血管生成和转移的INHI生物。显着地，机理分析表明，姜黄素和combretastatin A-4 PhoS Phate可以通过下调VEGF和VEGFR2表达来抑制肿瘤血管生成和转移，并且GA＆Gal-LIP可以通过GA/GAL介导的活跃的活力递送来改善抗肿瘤效应。结论：CUCA/GA＆GAL-LIP具有抗肿瘤药物递送的巨大潜力，可以通过同时阻止VEGF/VEGFFFR2信号途径来实现抗血管生成和抗转移性效应，因此表现出了出色的抗肝瘤效应。关键字：双 - 配体修饰，脂质体，抗血管生成，VEGF，共递送
Oridonin及其用于癌症治疗和克服治疗耐药性的衍生物
背景：肿瘤血管生成已被证明可以增强肿瘤生长和Metas Tasis；因此，针对肿瘤相关血管生成的策略在抗肿瘤治疗方面具有巨大的潜力。方法：在这里，制备并表征了与姜黄素和combretastatin A-4磷酸盐（CUCA/GA＆GAL-LIP）共同负载的GA和GAL双配体修饰的脂质体。建立了一种新型的“ BEL-7402+HUVEC”共培养细胞模型以模仿肿瘤微环境。针对新型共培养模型进行了细胞毒性和迁移测定。通过管形成测试评估血管生成能力，并通过肺转移测试评估体内转移能力。结果：结果表明，与其他联合组相比，双 - 配体修饰的脂质体显示出更大的肿瘤血管生成和转移的INHI生物。显着地，机理分析表明，姜黄素和combretastatin A-4 PhoS Phate可以通过下调VEGF和VEGFR2表达来抑制肿瘤血管生成和转移，并且GA＆Gal-LIP可以通过GA/GAL介导的活跃的活力递送来改善抗肿瘤效应。结论：CUCA/GA＆GAL-LIP具有抗肿瘤药物的靶向递送的巨大潜力，可以通过同时阻止VEGF/VEGFFFR2信号途径来实现抗血管生成和抗转移性效应，因此表现出了出色的抗肝瘤效应。关键字：双 - 配体修饰，脂质体，抗血管生成，VEGF，共递送
配体结合反义寡核苷酸用于治疗转甲状腺素淀粉样变性：临床前和 1 期数据
目的淀粉样变性运甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性是一种以进行性心肌病和/或多发性神经病为特征的致命疾病。AKCEA-TTR-L Rx (ION- 682884) 是一种配体结合的反义药物，旨在通过受体介导肝细胞（循环运甲状腺素蛋白 (TTR) 的主要来源）的摄取。反义药效团的增强递送有望提高药物效力并支持更低、更少频率的治疗给药。方法和结果与未结合的反义药物 inotersen 相比，AKCEA-TTR-L Rx 在人肝细胞培养物和表达突变的人类基因组 TTR 序列的小鼠中的效力分别提高了约 50 倍和 30 倍。这种效力的增加是由转基因 hTTR 小鼠模型中 AKCEA-TTR-L Rx 优先分布到肝脏细胞所支持的。进行了一项随机、安慰剂对照的 1 期研究，以评估健康志愿者中的 AKCEA-TTR-L Rx（ClinicalTrials.gov：NCT 03728634）。符合条件的参与者被分配到三个多剂量组（45、60 和 90 毫克）之一或一个单剂量组（120 毫克），然后随机分配 10:2（活性药物：安慰剂）在多剂量组中总共接受 4 次 SC 剂量（第 1、29、57 和 85 天）或在单剂量组中接受 1 次 SC 剂量。主要终点是安全性和耐受性；药代动力学和药效学是次要终点。所有随机参与者均完成治疗。未报告严重不良事件。在多剂量组中，AKCEA-TTR-L Rx 将 TTR 水平从基线降低至服用最后一剂 45、60 或 90 mg 后 2 周，平均值（SD）分别为 85.7%（8.0）、90.5%（7.4）和 93.8%（3.4），而合并安慰剂为 5.9%（14.0）（P < 0.001）。单剂量 120 mg AKCEA-TTR-L Rx 后，TTR 水平最大平均（SD）降低量为基线的 86.3%（6.5）。结论这些发现表明，通过肝细胞对 AKCEA-TTR-L Rx 的有效受体介导摄取，其药效得到提高，安全性和耐受性得到改善，并支持进一步开发 AKCEA-TTR-L Rx 用于治疗 ATTR 多发性神经病和心肌病。
基于配体的药物靶向系统及其应用
靶向药物输送系统在研究技术方面取得了巨大进步。配体受体相互作用有助于实现药物分子的新技术和新受体相互作用。特定配体靶向在技术科学和方法学方面取得了巨大进步。类风湿性关节炎和肝细胞癌等疾病为配体门控药物输送系统提供了全面的应用。各种方法和技术将有助于实现配体门控药物系统的最新进展。基本上，靶向药物输送是为了帮助药物分子理想地到达指定部位。这种方法的固有优势在于以较低的剂量和较低的副作用来施用所需的药物，靶向药物输送系统的这种固有优势在临床和制药领域的研究和开发中受到高度重视，也是医学专业的支柱。这种先进的给药系统可以采用各种药物载体，包括可溶性聚合物、可生物降解的微球聚合物（合成和天然）、中性粒细胞、成纤维细胞、人造细胞、脂蛋白、脂质体、胶束和免疫胶束。靶向药物输送系统的目标是延长、定位、靶向并与患病组织进行受保护的药物相互作用。
配体靶向递送光敏剂用于癌症治疗
摘要：光动力疗法 (PDT) 是一种很有前途的癌症治疗方法，它涉及光敏剂 (PS)、用于激活 PS 的特定波长的光和氧气，它们结合在一起引发细胞死亡。虽然激活 PS 所需的光照为 PDT 治疗提供了一定的选择性，但肿瘤蓄积不良和细胞内化不良仍然是大多数静脉注射 PS 的固有特性。因此，PDT 的常见后果包括皮肤光敏性。为了克服上述问题，可以定制 PS 以专门针对肿瘤的过度表达生物标志物。这种主动靶向可以通过将 PS 直接结合到具有增强亲和力的配体上来实现，该配体对癌细胞和/或肿瘤微环境中的其他细胞上过度表达的靶标具有增强的亲和力。或者，PS 可以整合到配体靶向纳米载体中，其也可能包含多种功能，包括诊断和治疗。在这篇评论中，我们重点介绍了 PS 主动靶向方面的重大进展，无论是通过配体衍生的生物共轭物还是通过利用配体靶向纳米载体。
先进的加速器应用构建靶向放射性配体疗法
法国圣热尼普伊，2020 年 6 月 30 日 - 诺华旗下公司 Advanced Accelerator Applications SA (AAA) 今天宣布，已签署土地买卖协议，将在土地上建造一座占地 50,000 平方英尺的靶向放射性配体治疗 (RLT) 制造工厂。新工厂将位于印第安纳波利斯国际机场附近的普渡研究园区内，预计将于 2023 年竣工并投入初期运营。该工厂将显著扩大 AAA 在美国的生产能力，并将采用最先进的先进制造技术，反映放射性药物生产的最新创新。该工厂旨在支持 AAA 上市产品和临床供应的近期和长期生产能力规划。最初将安装多条生产线，并计划进一步扩大产能。该工厂将按照最高质量标准建造，确保安全和高效运营。 Advanced Accelerator Applications 美国总经理 Mike Rossi 表示：“我们的首个靶向放射性配体疗法 LUTATHERA ®（镥 Lu 177 dotatate）在美国市场获得了如此好的反响，我们对此感到非常兴奋，我们希望能够继此成功之后推出针对其他癌症类型的新疗法。鉴于对这些靶向疗法的需求不断增长，以及需要在生产后几天内将这些药物送到患者手中，我们计划通过这个新工厂扩大我们在美国的生产足迹。”印第安纳州商务部长 Jim Schellinger 表示：“印第安纳州有利于增长的商业环境和 21 世纪的人才管道使我们成为 Advanced Accelerator Applications 等公司的理想目的地，我们很高兴能成为他们新制造工厂的所在地。我们期待着为他们提供支持，看着他们继续蓬勃发展，从而为印第安纳州人民创造高质量的职业机会。”Advanced Accelerator Applications 董事长兼总裁 Sidonie Golombowski-Daffner 指出：“这项投资确保了我们药品的供应，进一步表明了我们对患者的承诺。我们相信放射性配体疗法有潜力成为癌症治疗的主要支柱。我们还很自豪能够通过创造技术性工作岗位和促进经济增长来支持我们所在的社区。”靶向放射性配体疗法是一种靶向疗法，它将精确靶向化合物与治疗性放射性粒子相结合，后者与肿瘤表达的标志物结合，抑制肿瘤生长和复制。由于对特定肿瘤细胞具有高亲和力，因此周围健康组织受到的影响较小。印第安纳波利斯市市长乔·霍格塞特 (Joe Hogsett) 评论道：“印第安纳波利斯很自豪能被选为这个新生产设施的所在地。今天的公告继续了我们对 Opportunity Industries 增长的关注
利用配体对离子液体进行合成后改性...
摘要：离子液体 (IL) 的有用特性源自分子可调的组成，但使阴离子身份多样化和探测离子形态的方法仍然有限。在这里，我们展示了合成后对全卤金属阴离子的改性，以实现离子液体到离子液体的转变。含金属 IL 的流变测量表明，阴离子配位层的微小改变会导致 IL 粘度发生相当大的变化。紫外可见光谱证实了大多数 IL 的纯度，同时揭示了全氯钒酸盐形态和超分子结构令人惊讶的阳离子依赖性。这里研究的分子间相互作用涵盖了从分散到共价键的广泛范围，允许将它们对 IL 粘度的影响解耦和量化。配位化学的合成策略与传统的紫外可见光谱相结合，为扩展 IL 组成和研究基本的纳米级行为提供了强大的工具。
配体构象偏差驱动 Hsp90 上表面暴露赖氨酸的对映选择性修饰
摘要：由于表面暴露的赖氨酸的固有反应性低且在整个蛋白质组中普遍存在，因此对其进行靶向共价修饰具有挑战性。优化可逆结合抑制剂 ( k inact ) 共价键形成速率的策略通常涉及提高亲电试剂的反应性，这会增加离靶修饰的风险。在这里，我们采用了一种替代方法来提高赖氨酸靶向共价 Hsp90 抑制剂的 k inact ，而不依赖于可逆结合亲电性 ( K i ) 或固有亲电性。从非共价配体开始，我们附加了一个手性、构象受限的连接体，它使芳基磺酰氟与 Hsp90 表面的 Lys58 快速且对映选择性地发生反应。共价和非共价配体/Hsp90 复合物的生化实验和高分辨率晶体结构提供了有关配体构象在观察到的对映选择性中的作用的机制见解。最后，我们展示了细胞 Hsp90 的选择性共价靶向，尽管共价配体/Hsp90 复合物同时降解，但仍会导致热休克反应延长。我们的工作突出了设计配体构象约束的潜力，可以大大加速蛋白质靶标表面远端、亲核性较差的赖氨酸的共价修饰。■ 简介共价抑制剂作为药物、细胞生物学工具和化学蛋白质组学探针具有广泛的用途。不可逆的共价修饰导致药物-靶标停留时间与靶蛋白的寿命相匹配，通常与药物清除率无关。 1、2 此外，共价抑制剂可以通过与配体结合位点内或附近的非保守亲核氨基酸反应来区分密切相关的旁系同源物。3 − 8 目标亲核试剂的选择性修饰由两步反应机制决定，其中配体的可逆结合先于共价修饰。可逆结合亲和力和最初形成的非共价复合物内共价键形成的速率 ( k inact ) 都会影响共价抑制剂的效力。9 增加 k inact 的一个明显方法是增强亲电试剂的固有反应性。这种方法的缺点是它增加了发生不良的脱靶反应的可能性。因此，共价抑制剂的优化主要依赖于最大化非共价识别元素的可逆结合亲和力。 10,11 迄今为止，快速作用、高选择性共价配体的设计主要集中在半胱氨酸上，部分原因是其高内在反应性允许使用相对不活泼的亲电试剂（例如丙烯酰胺）。12 − 14 然而，半胱氨酸是蛋白质组中最不常见的氨基酸之一，许多配体结合位点缺乏近端半胱氨酸。
“多靶点”的定义：通过载体分析识别潜在的多靶点和选择性配体
多靶点药物的设计是药物化学领域的一个重要的研究领域，因为它们已被提议作为治疗复杂疾病的潜在疗法。然而，定义一种多靶点药物并不是一件容易的事。在这项工作中，我们提出了一种矢量分析来测量和定义“多靶点性”。我们开发了诸如配体的顺序和力等术语，最终得出两个参数：多靶点指数 1 和 2。这两个指数的组合可以区分多靶点药物。我们构建了几个训练集来测试这些指数的实用性：一个具有实际亲和力的实验训练集、一个在理论值范围内的对接训练集和一个广泛的数据库训练集。这些指数被证明是有用的，因为它们在计算机和实验数据中独立使用，在大多数训练集中识别出实际的多靶点化合物甚至选择性配体。然后，我们应用这些指标来评估与多发性硬化症相关的靶标的潜在配体虚拟库，根据其在计算机中的行为确定了 10 种可能成为多靶点药物开发先导的化合物。通过这项工作，我们在定义多靶点和药物设计方面树立了新的里程碑。