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接头在抗体 - 药物缀合物中很重要
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双环肽和链接器选择的设计
体内功效：用含有最不稳定连接器的BDC处理（BT17BDC17或BT1718）显示出快速而完全的肿瘤清除率（EBC-1细胞），而包含更多稳定连接器的BDC显示出相对降低的功效（图。5）表明目标内部化不是BDC功效的唯一作用机理，也可能在局部肿瘤环境中的细胞外切割和释放毒素也可能有助于。只有最不稳定的BDC（BT17BDC17）引起任何显着毒性（17％±9.7体重减轻）；所有其他耐受性良好（在10mg/kg TIW时体重减轻<10％）。使用BT1718实现了最佳的治疗指数。在附加模型（HT-1080细胞）中对不同剂量方案中BT1718的测试也表现出极好的肿瘤回归，10mg/kg的BIW在23天内在所有3只动物中导致肿瘤清除率在23天内完全肿瘤清除率，并且没有重新增长到70天。
Multilink™ 是一种新型连接技术，可增强药物与...的结合。
抗体药物偶联物 (ADC) 能够将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞。理想情况下，ADC 应保留抗体的良好药代动力学和功能特性，在体循环中保持完整无毒，并在靶位点激活并释放足够的药物以杀死靶细胞。ADC 开发中的一个主要挑战是接头的设计。Multilink TM 是一种新型接头，可被组织蛋白酶 B 1,2 的羧基二肽酶活性选择性识别和裂解。这种新型接头系统可实现高效和选择性的药物释放。它在血浆中也很稳定，并且能够制备具有高药物抗体比 (DAR) 的 ADC。增加杀死它们的机会。
分子链接器设计的均衡3D条件扩散模型
基于碎片的药物发现（FBDD）通过类比经典的药物发现方法，FBDD中常见的策略之一是在与靶蛋白相互作用的碎片上运行。首先，定义和表征结合片段（使用高通量筛选，然后是X射线 / NMR，或虚拟筛选和对接）。结果，定义了与蛋白质口袋斑块相互作用的片段的确切位置和方向。下一步是在保留位置的片段之间设计一个接头，从而在片段的结合亲和力（最好是，链接器添加将增强最终分子的结合亲和力）[1]。已经报道了有关连接器的设计，从蛋白质晶体结构开始，从蛋白质晶体结构与结合片段[1] [1]，例如：CK2 [2]，LDH-A [3]和DOT1L [4]的抑制剂，它们在癌症中扮演至关重要的蛋白质在癌症中扮演至关重要的蛋白质，是通过实验性地链接到癌症中的片段来实验性地与一个链接的链接。
接头组蛋白H1调节植物中的防御启动和免疫力
接头H1组蛋白在肛门和人类的发病机理中起着重要作用，但是它们在植物免疫中的功能知之甚少。在这里，我们对拟南芥H1组蛋白的三种规范变体的突变体，即H1.1，H1.2和H1.3。我们观察到双H1.1.2和三重H1.1.2H1.3（3H1）突变体对假单胞菌和灰灰灰灰静脉感染具有抗性。对3H1突变植物的转录组分析表明，H1s在调节病原体挑战的早期和晚期防御基因的表达方面起着关键作用。此外，3H1突变植物显示出活性氧的产生，并在与病原体相关的分子模式（PAMP）治疗上激活了有丝分裂原活化蛋白激酶的激活。然而，3H1突变植物对含量G22（一种众所周知的细菌pAMP启动，可诱导WT植物的耐药性增强）不敏感。启动时3H1中的防御反应与DNA甲基化的改变相关，并导致全局H3K56AC水平。我们的数据将H1作为分子网守定在植物病原体相互作用期间防御基因染色质景观的控制中。
一种脂肪族胺的无痕连接剂，还原后可快速定量碎裂
RSL 的一个重要应用是对蛋白质上赖氨酸残基进行可逆修饰。例如，已经开发出大量可提高蛋白质治疗效果的化合物，如 PEG 或细胞穿透肽。10 – 12 这些佐剂需要与蛋白质结合以增强蛋白质递送。赖氨酸残基在蛋白质上普遍存在，由于其高亲核性，可以在温和的水条件下轻松修饰，因此是将佐剂与蛋白质结合的有吸引力的靶标。然而，赖氨酸残基也经常对蛋白质活性至关重要，大量修饰通常会损害蛋白质活性。因此，可逆修饰赖氨酸残基的 RSL 有可能克服这一限制，从而成为一种有前途的蛋白质递送策略。13
一种脂肪族胺的无痕连接剂，还原后可快速定量碎裂
RSL 的一个重要应用是对蛋白质上赖氨酸残基进行可逆修饰。例如，已经开发出大量可提高蛋白质治疗效果的化合物，如 PEG 或细胞穿透肽。10 – 12 这些佐剂需要与蛋白质结合以增强蛋白质递送。赖氨酸残基在蛋白质上普遍存在，由于其高亲核性，可以在温和的水条件下轻松修饰，因此是将佐剂与蛋白质结合的有吸引力的靶标。然而，赖氨酸残基也经常对蛋白质活性至关重要，大量修饰通常会损害蛋白质活性。因此，可逆修饰赖氨酸残基的 RSL 有可能克服这一限制，从而成为一种有前途的蛋白质递送策略。13
域间接头组成对针对 HER2 的 ABD 融合 Affibody-药物偶联物的生物分布的影响
1 瑞典乌普萨拉大学免疫学、遗传学和病理学系，751 85 乌普萨拉；tianqi.xu@igp.uu.se（TX）；maryam.oroujeni@igp.uu.se（MO）；vladimir.tolmachev@igp.uu.se（VT）2 瑞典皇家理工学院蛋白质科学系，Roslagstullsbacken 21，114 17 斯德哥尔摩，瑞典；jiezha@kth.se（JZ）；torbjorn@kth.se（TG）3 Affibody AB 科学与发展系，171 65 索尔纳，瑞典 4 俄罗斯托木斯克理工大学化学与应用生物医学科学研究学院肿瘤治疗学研究中心，634050 托木斯克，俄罗斯；trremar@mail.ru（MST）；bodenkovitalina@gmail.com（VB）； anna.orlova@ilk.uu.se (AO) 5 俄罗斯科学院托木斯克国立研究医学中心癌症研究所，634009 托木斯克，俄罗斯 6 俄罗斯联邦卫生部西伯利亚国立医科大学药物分析系，634050 托木斯克，俄罗斯；mvb63@mail.ru 7 国立托木斯克理工大学化学与应用生物医学科学研究学院，634050 托木斯克，俄罗斯 8 乌普萨拉大学药物化学系，751 23 乌普萨拉，瑞典 * 通讯地址：anzhelika.vorobyeva@igp.uu.se；电话：+46-70-838-74-87 † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
可酶切的三肽连接体可最大程度提高抗体-药物偶联物的治疗指数
靶向药物输送作为一种提高药物疗效同时降低对健康组织毒性的方法，已引起越来越多的关注。特别是抗体-药物偶联物 (ADC)，即通过化学接头与药理活性分子 (有效载荷) 连接的 mAb，是最有前途的一类药物，具有显著而持久的治疗效果；它们已被用于治疗癌症 (1、2) 和其他疾病 (3、4)。此类药物的临床成功已得到证实，FDA 批准的 12 种 ADC 可用于治疗广泛的血液系统恶性肿瘤和实体瘤 (5)，并且有 100 多种候选药物正在进行临床试验 (clinicaltrials.gov)。尽管 ADC 化学、肿瘤内科和临床管理方面取得了最新进展，但基于 ADC 的治疗通常伴有各种副作用，包括骨髓抑制和肝毒性。因此，能够最大限度降低不良反应风险的 ADC 技术可用于实施有效的癌症治疗，而不会损害患者的生活质量。 ADC 连接子是影响整体药物疗效和安全性的关键组成部分 (6, 7)。近 70% 的 ADC 使用可裂解连接子，以有效释放内部的结合有效载荷
双向运动蛋白-5 CIN8的细胞内功能和运动特性受颈接头对接
摘要在这项研究中，我们分析了双向S. cerevisiae jinesin-5 Motor，CIN8的颈链（NL）变体的细胞内功能和运动特性。我们还通过建模 - 在NL对接过程中检查了H键的配置。只要在n束束位置处的保守的骨干H键（提议稳定NL的对接构象）仍然完好无损，稳定的H键数量会导致部分功能变体。 消除这种保守的H键导致产生非功能性CIN8变体。 令人惊讶的是，通过通过加上端端的定向运动蛋白-5 EG5替换NL CIN8产生的N-LATCH位置的其他H键稳定，也产生了非功能性变体。 在CIN8中存在的N-LATCH ASPARAGINE用甘氨酸的单个替代>中，如CIN8中所存在，消除了额外的H键稳定化并挽救了功能缺陷。 我们得出的结论是，NL对接过程中的确切的N闩锁稳定对于双向驱动蛋白-5 CIN8的功能至关重要。稳定的H键数量会导致部分功能变体。消除这种保守的H键导致产生非功能性CIN8变体。令人惊讶的是，通过通过加上端端的定向运动蛋白-5 EG5替换NL CIN8产生的N-LATCH位置的其他H键稳定，也产生了非功能性变体。在CIN8中存在的N-LATCH ASPARAGINE用甘氨酸的单个替代>中，如CIN8中所存在，消除了额外的H键稳定化并挽救了功能缺陷。我们得出的结论是，NL对接过程中的确切的N闩锁稳定对于双向驱动蛋白-5 CIN8的功能至关重要。