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World File Search SystemLrp1
LRP1 CRISPR激活质粒（M）：SC-421464-ACT
定期间隔间隔的短篇小学重复序列（CRISPR）和CRISPR相关蛋白（CAS9）系统是Archea和细菌用于降解的一种自适应免疫反应防御机制。该机制可以用于其他功能，包括用于哺乳动物系统的基因组工程，例如基因敲除（KO）（1,2）（1,2）和基因激活（3-6）。cRISPR激活质粒产物通过利用D10A和N863A停用CAS9（DCAS9）核酸酶与VP64 acti vation域融合的核酸酶，与SGRNA（MS2）（MS2），目标特异性SGRNA构成SGRNA工程2-HS 2-HS 2-HS 2-HS 2-HS 2-HS 2-HS 2-HS 2-HS 2-HS 2-HS 2-HS 2-HSFF F.Sff FORINAIN 。 这种协同激活介质（SAM）转录激活系统提供了一个强大的系统，以最大程度地激活内源基因表达（6）。。这种协同激活介质（SAM）转录激活系统提供了一个强大的系统，以最大程度地激活内源基因表达（6）。
综合生物信息学方法揭示 LRP1 表达在卵巢癌中的预后意义
摘要：过度活跃的肿瘤微环境 (TME) 导致卵巢癌 (OC) 中癌细胞的无限制存活、耐药性和转移。然而，OC 的 TME 内治疗靶点仍然难以捉摸，量化 TME 活性的有效方法仍然有限。在此，我们采用综合生物信息学方法来确定哪些免疫相关基因 (IRG) 调节 TME，并进一步评估它们在 OC 进展中的潜在治疗诊断 (治疗 + 诊断) 意义。使用稳健的方法，我们开发了一个预测风险模型，以回顾性检查来自癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库的 OC 患者的临床病理参数。预后模型的有效性通过来自国际癌症基因组联盟 (ICGC) 队列的数据得到证实。我们的方法确定了九个 IRG，AKT2、FGF7、FOS、IL27RA、LRP1、OBP2A、PAEP、PDGFRA 和 PI3，它们形成了 OC 进展的预后模型，区分出低风险组内临床结果明显更好的患者。我们验证了该模型作为独立的预后指标，并证明当与临床列线图一起使用时具有增强的预后意义，以实现准确预测。LRP1 表达升高表明膀胱癌 (BLCA)、OC、低级别神经胶质瘤 (LGG) 和胶质母细胞瘤 (GBM) 预后不良，也与其他几种癌症的免疫浸润有关。与免疫检查点基因 (ICG) 的显著相关性凸显了 LRP1 作为生物标志物和治疗靶点的潜在重要性。此外，基因集富集分析突出了 LRP1 参与代谢相关途径，支持其在 BLCA、OC、低级别神经胶质瘤 (LGG)、GBM、肾癌、OC、BLCA、肾肾透明细胞癌 (KIRC)、胃腺癌 (STAD) 以及胃和食管癌 (STES) 中的预后和治疗相关性。我们的研究在癌症的 TME 中生成了九个 IRG 的新特征，这些特征可以作为潜在的预后预测因子，并为改善 OC 的预后提供宝贵的资源。
纤溶酶原激活剂抑制剂-1 的药物靶向作用可抑制小鼠代谢综合征模型中的代谢功能障碍和动脉粥样硬化
方法和结果：LDL 受体缺陷 (ldlr −/−) 小鼠被喂食富含胆固醇、脂肪和蔗糖的西方饮食，以诱发肥胖、代谢功能障碍和动脉粥样硬化。与正常饮食对照组相比，西方饮食可显著上调 PAI-1 表达。在西方饮食中添加药物 PAI-1 抑制剂 (PAI-039 或 MDI-2268) 可显著抑制肥胖和动脉粥样硬化形成，效果长达 24 周，且不会减少食物消耗。药物 PAI-1 抑制可显著减少动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞积聚和细胞衰老。重组 PAI-1 可刺激平滑肌细胞衰老，而 LRP1 (LDL 受体相关蛋白 1) 结合缺陷的 PAI-1 突变体则不会产生这种效果。 PAI-1 的促衰老作用可被 PAI-039 和特异性抗 LRP1 抗体 R2629 阻断。PAI-039 可显著降低内脏脂肪组织炎症、高血糖和肝脏甘油三酯含量，而不会改变血浆脂质谱。
常染色体隐性 LRP1 相关综合征，以心肺功能障碍、骨畸形和角膜混浊为特征。
1 美国密歇根州大急流城 Spectrum Health 医学遗传学部 49503；2 美国密歇根州大急流城密歇根州立大学人类医学院儿科与人类发育系 49503；3 美国缅因州巴尔港杰克逊实验室 04609；4 美国密歇根州大急流城范安德尔研究所细胞生物学系 49503；5 美国密歇根州大急流城达文波特大学科学系 49512；6 美国密歇根州卡拉马祖布朗森卫理公会医院新生儿重症监护室 49007；7 美国密歇根州东兰辛密歇根州立大学遗传学与基因组科学项目 48824；8 美国密歇根州大急流城 Spectrum Health 研究办公室 49503； 9 美国加利福尼亚州圣地亚哥市雷迪儿童基因组医学研究所，92123；10 美国密歇根州立大学药理学和毒理学系，密歇根州东兰辛市 48824
引用本文：Wenlin Hao，Qinghua Luo，Inge Tomic，Wenqiang Quan，Tobias Hartmann，Michael D.Menger，Klaus Fassbender＆Yang Liu（2024）Modul
摘要肠道细菌调节阿尔茨海默氏病（AD）患者和动物模型的脑病理学；但是，基本机制尚不清楚。在这项研究中，用或不敲除IL-17A基因的3个月大的APP-转基因雌性小鼠用抗生素 - 供应剂TED或正常饮用水进行了2个月的治疗。抗生素处理几乎消除了所有肠道细菌，从而导致脾和肠道中表达IL-17A的CD4阳性T淋巴细胞的降低，并减少脑组织中细菌DNA的降低。肠道细菌的耗竭抑制了脑组织和小胶质细胞中的炎症激活，降低了大脑Aβ水平，并促进了APP-转基因小鼠大脑中ARC基因的转录，所有这些小鼠的影响都被IL-17A的不足消除了。可能是调节Aβ病理学的机制，肠道细菌的耗竭抑制了β-分泌酶活性，并增加了大脑或血脑屏障中ABCB1和LRP1的表达，这也因缺乏IL-17A而逆转。有趣的是，App-转基因小鼠和IL-17A敲除小鼠之间的杂交实验进一步表明，IL-17A的缺乏已经增加了血液脑屏障的ABCB1和LRP1表达。因此，肠道细菌的耗竭可通过IL-17A涉及的信号通路来减弱应用转基因小鼠的炎症激活和淀粉样病理学。我们的研究有助于更好地理解AD病理生理学中肠道轴，并突出了IL-17A抑制作用或肠道细菌的特异性消耗的其他猿潜力，从而刺激IL-17A表达T细胞的发展。
硬化蛋白小分子抑制剂促进成骨...
通过果蝇神经胶质的抽象性内吞作用是睡眠量的重要决定因素，并且在血脑屏障（BBB）的胶质胶质中优先发生。为了鉴定其运输是由睡眠依赖性内吞作用介导的代谢产物，我们对由于神经胶质性内吞作用的障碍而增加了睡眠的代谢组学分析。我们报告说，酰基肉碱，脂肪酸与肉碱结合以促进其运输，积聚在这些动物的头部。并行，为了鉴定转运蛋白和受体的损失导致因内吞作用阻滞而导致的睡眠表型，我们筛选了富含屏障神经胶质的基因以对睡眠产生影响。我们发现脂质转运蛋白LRP1和2或肉碱转运蛋白转运蛋白的敲低会增加睡眠。支持这种想法，即内吞作用会影响通过特定的转移者的贩运，敲低LRP或ORCT转运蛋白也会增加头部中的酰基肉碱。我们提出，脂质物种（例如酰基肉碱）通过依赖睡眠依赖性内膜症通过BBB运输，它们的积累反映了对睡眠的需求增加。
免疫和代谢在主动脉夹层中的独立和互动作用阿尔茨海默氏病的血液 - 脑屏障崩溃
摘要：血脑屏障（BBB）是中枢神经系统脉管系统的独特而选择性的特征。BBB功能障碍已被视为痴呆或神经变性发作之前的阿尔茨海默氏病（AD）的早期迹象。BBB与AD的发病机理之间的复杂关系，尤其是在神经血管耦合的背景下，以及在神经退行性和脑血管疾病中病理生理学的重叠，这强调了了解BBB更深入地了解BBB的作用的紧迫性。保留或恢复BBB功能是缓解AD的进展和严重性的潜在有希望的策略。分子和遗传变化，例如载脂蛋白E的同工型ε4（APOEε4），一种显着的遗传危险因子和BBB功能障碍的启动子，已被证明可介导BBB的破坏。此外，与低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1），P-糖蛋白（P-GP）等受体和转运蛋白以及晚期糖基化末端产物（RAG）的受体已与AD的发病机理有关。在这项综合综述中，我们努力阐明AD与BBB之间复杂的致病和治疗联系。我们还深入研究了针对BBB治疗干预措施的最新发展和开创性策略，以解决其作为障碍和承运人的潜力。通过提供综合观点，我们预计为未来的研究和治疗铺平了道路，专注于利用BBB在AD发病机理和治疗中的作用。
CRISPR/Cas9基因编辑技术在阿尔茨海默病研究中的应用
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