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将pikfyve激酶鉴定为多发性骨髓瘤
pikfyve抑制剂APY0201的细胞细胞毒性最初在无偏见的体外化学库筛查中鉴定出来。在所有25种测试的细胞系中确认了APY0201的活性，并且在100个离体患者衍生的主要样本中，有40％的活性在具有Trisomies且缺乏T的主要样品中的活性增加（11; 14）。在验证性筛选中进一步证明了pikfyve抑制剂的广泛抗肿瘤骨髓瘤活性，并且与PIKFYVE抑制剂YM201636和apilimod相比，APY0201的较高效力与nanaromalal cells-5％的5％和65％的均值相比，在中点半半浓度（EC 50）中，APY0201的效力较高。在APY0201治疗后在体外观察到溶酶体途径中基因的上调，尽管这些细胞作用与反应性并不很好。我们确认pikfyve抑制与溶酶体生物发生和自噬的主要调节剂EB的激活有关。此外，我们建立了一种测量自噬作为APY0201灵敏度的预测标记的测定法。总体而言，这些发现表明，pikfyve抑制剂的有希望的活性是损伤骨髓瘤中自噬的继发性，并提出了一种富集可能反应者的策略。
发现口服 PROTAC LRRK2 降解剂可作为神经退行性疾病的潜在治疗方法
LRRK2，富含亮氨酸重复激酶 2；PD，帕金森病 KO，基因敲除；DQ-BSA，染料淬灭牛血清白蛋白 a. Dehey 等人，2013 年。帕金森病中的溶酶体损伤；b. R. Wallings 等人，2019 年；c. Henry 等人，2015 年 2023 年 Keystone 峰会上展示的数据：自噬和神经退行性疾病；图片：Marwaha 和 Sharma，Bio-protocol，2017 年
从进化的角度看分子伴侣介导的自噬
分子伴侣介导的自噬 (CMA) 是溶酶体蛋白水解的主要途径，被认为是控制多种细胞功能的关键因素，其缺陷与多种人类疾病有关。迄今为止，由于非四足动物缺乏可识别的溶酶体相关膜蛋白 2A (LAMP2A)，而 LAMP2A 是 CMA 的限制和必需蛋白，因此推测这种细胞功能仅限于哺乳动物和鸟类。然而，最近在几种鱼类中发现的表达序列与哺乳动物 LAMP2A 具有高度同源性，这挑战了这种观点，并表明 CMA 在进化过程中出现的时间可能比最初认为的要早。在本研究中，我们全面描述了脊椎动物中 LAMP2 基因的进化史，并证明 LAMP2 确实出现在脊椎动物谱系的根源中。利用青鳉 (Oryzias latipes) 的成纤维细胞系，我们进一步表明，剪接变体 lamp2a 在长期饥饿状态下控制着一种荧光报告基因在溶酶体中的积累，这种荧光报告基因通常用于追踪哺乳动物细胞中的 CMA。最后，为了阐明 Lamp2a 在鱼类中的生理作用，我们生成了该特定剪接变体的敲除青鳉，并发现这些缺陷鱼的碳水化合物和脂肪代谢发生了严重改变，这与肝脏中缺乏 CMA 的小鼠的现有数据一致。总之，我们的数据为鱼类中存在 CMA 样通路提供了第一个证据，并为使用互补遗传模型（如斑马鱼或青鳉）从进化角度研究 CMA 带来了新视角。
阿魏酸在毒素诱导的帕金森氏病模型中的神经保护作用：评论
帕金森氏病主要是由黑质PARS Comcacta中多巴胺能神经元丧失和α-突触核蛋白蛋白的积累引起的。Though the general consensus is that several factors, such as aging, environmental factors, mitochondrial dysfunction, accumulations of neurotoxic alpha-synuclein, mal functions of the lysosomal and proteasomal protein degradation systems, oxidative stress, and neuro inflammation, are involved in the neurodegeneration process of Parkinson ' s disease, the precise mechanism by which all of these factors被触发仍然未知。通常，神经毒性化合物，例如香替酮，6-羟基多巴胺，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP），1-甲基4-甲基4-苯基4-苯基吡啶吡啶（MPP +）（MPP +），paraquat和paraquin continical inticib inty to paraquins continical inty in cardinical intoinical toclinics to pardinical of pardnical of pardnical of pardnical''科学名称，4-羟基-3-甲氧基酸（C10H10O4），自然发现在谷物，水果，蔬菜和蜜蜂产品中。该物质由于具有抗炎和抗氧化剂的特质而对帕金森氏病具有神经保护作用。本综述详细介绍了帕金森氏病和阿魏酸的神经保护特性，可能有助于防止这种情况。
不仅仅是支持 - 实验室的重要组成部分加强国际网络的奖学金计划
在神经元模型中，神经退行性的分子机制旨在结合由LCSB教授在LCSB领导的酶学和代谢组的专业知识，由LCSB和Synapse组的分子生理学组合，由Rafail FernaveRefaelFernaveReSnde的分子理学组合。两个团队都在溶酶体储存障碍领域进行研究，这是一组罕见的遗传疾病，其中特定的消化和回收途径受到破坏，从而导致损害细胞和组织的废物积累。他们专注于神经元粘膜脂肪促脂肪肌动病，这是由14个不同CLN基因缺陷引起的这些疾病的子集，其中至少8种导致神经元细胞中脂质的积累。
Venglustat，一种口服的葡萄糖基酰胺
一个溶酶体疾病单位，艾登布鲁克医院，剑桥大学医院中心兼儿科大学辛辛那提大学医学院，俄亥俄州俄亥俄州俄亥俄州俄亥俄州E国家E国家血液学医学研究中心，莫斯科，俄罗斯f儿科，营养和代谢疾病系，儿童纪念健康研究所，波兰G sanoide comfornity c Comprister，Qurand comfine comcan i comfor阿姆斯特丹，荷兰J，以前是美国马萨诸塞州剑桥的萨诺夫；目前，美国马萨诸塞州沃特敦的Eloxx Pharmaceuticals，马萨诸塞州沃特敦，前美国马萨诸塞州弗雷明汉。目前，目前，美国马萨诸塞州牛顿的贝丝·瑟伯格·孤儿（Beth Thurberg Orphan Science LLC） FilièreG2M，Metabern网络，凡尔赛大学医学遗传学系目前，美国马萨诸塞州牛顿的贝丝·瑟伯格·孤儿（Beth Thurberg Orphan Science LLC） FilièreG2M，Metabern网络，凡尔赛大学医学遗传学系
Harini Iyer
生物科学助理教授，赖斯大学的实验室成员寻求从发育过程中神经和免疫系统之间的复杂相互作用，从大脑前哨细胞的角度来看，在发育，体内平衡和神经变性过程中之间的复杂相互作用。我们的主要目标是了解这些关键神经胶质细胞中小胶质细胞生物学的基本原理和溶酶体途径的激活。我们通过利用这种脊椎动物模型有机体的许多实验优势来研究其利基市场中的小胶质细胞，例如实时成像的可访问性，大规模CRISPR筛选的可行性以及可视化微量胶质细胞的可视性。
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细胞绘画近年来引起了人们的兴趣，因为它使研究人员能够捕捉到对各种扰动的细胞反应的全面图片。细胞绘画测定法使用六个污渍来标记DNA，细胞质RNA，核仁，肌动蛋白，高尔基体，质膜，内质网和线粒体。然而，“油漆”或染料的其他组合也是可能的，可以根据研究需求的方式可视化略有不同的细胞成分和过程。这样一个例子是fenovue™多晶体染色套件。该试剂盒允许DNA，脂质液滴，肌动蛋白，线粒体和溶酶体染色。及其溶酶体和脂质液滴标签该套件量身定制用于研究与
酶替代疗法粘多糖果
- MPS I型是由基因IDUA突变引起的常染色体隐性溶酶体储存障碍。它的特征是由于酶α-L-核苷酸酶的活性不足或活性不足，其溶酶体积累了硫酸乙酰肝素和皮肤硫酸盐的溶酶体积累。有三种主要的疾病变异：hurler，最严重的早期发作和神经认知能力回归，Hurler-Scheie，中间发作和严重性的形式，以及Scheie，Scheie是最温和的亚型。I型I型患者的体征，症状和严重程度差异很大。最常见的症状包括更严重的形式，脊髓脊髓压缩，角膜云，开态性倍增增生和瓣膜性增生和不足，腕骨型，腕管，腕管，腕管，短隧道和弱点/稳定性。- 美国医学遗传学学院2011年指南通过血清测定法证实了I型I型国家MPS I型，显示出α-L-二维罗苷酶活性的降低。一旦显示患者的酶活性降低，应进行基因检测，该测试应显示IDUA基因突变。两项测试必须证明疾病以确认诊断。- 酶替代（ERT）和干细胞移植（SCT）是MPS类型I的唯一治疗选择。Aldurazyme是MPS I型的唯一FDA批准的酶替代疗法。它被批准为I型MPS的成人和小儿患者以及患有中度至重度症状的Scheie形式的患者。ert应该根据治疗医师的判断开始，并可以在温和的疾病中持续到更重要的临床情况。如果发现患者患有严重疾病或有神经认知能力下降的风险，则应评估他们的SCT。
二甲双胍碳酸氢盐介导的高效 RNAi 可精准靶向结肠和直肠癌中的 TP53 缺陷
在结肠癌和直肠癌中，该基因总是与 TP53 一起被删除。因此，利用小干扰 RNA (siRNA) 进行 RNA 干扰 (RNAi) 以精确靶向/抑制 POLR2A 可能是选择性杀死 TP53 缺陷癌细胞的有效策略。然而，将 siRNA 特异性地递送到细胞质中以发挥其功能非常困难，这是 siRNA 疗法面临的主要障碍。本文合成二甲双胍碳酸氢盐 (MetC) 以开发 pH 响应性 MetC 纳米粒子，该粒子具有独特的“炸弹”，可有效地将 POLR2A siRNA 递送到细胞质中，这极大地促进了其内/溶酶体逃逸到细胞质中并增强了其对 TP53 缺陷癌症的治疗效果。此外，不含功能性 siRNA 的基于 MetC 的纳米粒子显示出显着的治疗效果，没有明显的毒性或免疫原性。