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一个极化编码的光子到旋转界面
摘要。心力衰竭和骨骼肌弱是糖基因论11型的主要临床特征，这是由酸A-葡萄糖苷酶缺乏引起的溶酶体储存障碍。在我们的研究中，我们已经在大鼠心脏灌注灌注系统中调查了酸A-葡萄糖苷酶是否可以从血管系统中吸收到心脏病中。将大鼠心脏用含有含磷酸盐的甘露糖含有甘露糖的含酸A-葡萄糖苷酶灌注，从Bovine睾丸纯化时，获得了3至4倍的酶活性。灌注含有含有甘露糖的6-磷酸盐识别标记物的人胎盘酸A-葡萄糖酶没有这种作用。通过免疫印迹证明了牛睾丸酸A-葡萄糖苷酶在心脏组织中的存在。免疫细胞化学为摄取心肌细胞溶酶体的外源性酶提供了证据。讨论了这些发现与I1型糖原病中酶治疗的相关性。（Pe-Diatr Res 28：344-347，1990）
抗体-药物偶联物的耐药机制
摘要：过去几十年来，随着单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和创新型 T 细胞疗法的出现，癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体-药物偶联物 (ADC) 也彻底改变了癌症的治疗。多种 ADC 已获批用于血液学和临床肿瘤学，例如用于治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)、曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 和 sacituzumab govitecan (SG) 以及用于治疗尿路上皮癌的 enfortumab vedotin (EV)。由于不同机制导致的耐药性出现限制了 ADC 的疗效，例如抗原相关耐药性、内化失败、溶酶体功能受损和其他机制。在本综述中，我们总结了促成 T-DM1、T-DXd、SG 和 EV 获批的临床数据。我们还讨论了 ADC 的不同耐药机制，以及克服这种耐药的方法，例如双特异性 ADC 以及 ADC 与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
海洋天然产物二柠檬酮 B 可诱导……
摘要：自噬是一种高度保守的分解代谢过程，可由各种形式的细胞应激诱导，其调节作为癌症治疗方法具有相当大的潜力。本研究表明，二柠檬酮 B (DB) 是一种罕见的碳桥接桔霉素二聚体，可通过在晚期阻断自噬而发挥抗癌作用，而不会破坏 MCF7 乳腺癌和 MDA-MB-231 三阴性乳腺癌细胞中的溶酶体功能。此外，研究发现 DB 显著增强细胞内活性氧 (ROS) 的产生，并且 ROS 的清除随后会减弱自噬抑制。此外，DB 对 MCF7 和 MDA-MB-231 细胞的增殖具有显著的抑制作用，对细胞凋亡具有促进作用。与传统化疗药物联合使用时，DB 表现出比单独使用时更强的协同作用。总体而言，本研究的数据表明
克拉伯病：个人观点和假设
简介 克拉伯病 (KD) 或球状细胞白质营养不良 (GLD) 是一种隐性遗传疾病，由溶酶体酶半乳糖脑苷脂酶 (GALC) 缺乏引起。克拉伯病是一种神经退行性疾病，伴有进行性脱髓鞘和少突胶质细胞凋亡。虽然这种疾病有晚发型和成人型，但它主要是一种婴儿疾病。患病婴儿出生时没有任何症状，但在大约六个月大之前开始出现疾病迹象。烦躁和僵硬会随着时间的推移而增加，未经治疗的患病儿童很少能活过两岁。 1 这种疾病有几种动物模型。 2 Twitcher (twi) 小鼠是克拉伯病的小鼠模型，已成为许多治疗试验的主题。骨髓移植 (BMT) 是 1984 年在 twi 小鼠中应用的第一个治疗策略 3，这显著延长了小鼠的寿命。人类患者已接受造血干细胞移植 (HSCT) 4 的治疗，自那时起，这种治疗已成为治疗的标准。另一种治疗
自噬是由分枝杆菌引起的皮肤感染药物发育的靶标
致病性分枝杆菌可能会颠覆先天的免疫机制，并可以调节引起皮肤疾病的细胞的激活。皮肤分枝杆菌感染可能会出现不同的临床表现，并且与污名，畸形和残疾有关。对与人类皮肤分枝杆菌感染相关的免疫发病机制的理解对于确定新的治疗策略的靶标至关重要。麻风病患者的发生反应发作和复发，耐药性分枝杆菌菌株的出现以及缺乏治疗分枝杆菌皮肤感染的有效药物增加了基于对分枝杆菌的再利用药物的疗法的兴趣。评估的许多这些疗法的作用机理与自噬的激活有关。自噬是一种进化保守的溶酶体降解途径，与分枝杆菌杆菌负荷的控制有关。在这里，我们回顾自噬在皮肤分枝杆菌感染的发病机理中的作用，并讨论自噬作为药物发育的靶标，并重新利用皮肤分枝杆菌感染。
遗传屏幕确定了卵母细胞成熟的新步骤，从
抽象的体细胞年龄和死亡，但细菌谱系是不朽的。在秀丽隐杆线虫中，种系永生涉及每一代开始时的蛋白质结构，当时卵母细胞成熟信号触发了精子的卵母细胞成熟信号触发碳苯链蛋白和蛋白质聚集物的清除。在这里，我们在全基因组RNAi筛选的背景下探索了这种蛋白质抗体更新的细胞生物学。卵母细胞成熟信号通过溶酶体酸化引发蛋白质聚集的去除。我们的发现表明，溶酶体由于内质网活性的变化而被酸化，允许溶酶体V-ATPase组装，这又允许溶酶体通过微嗜碱性脂蛋白清除聚集体。我们为线粒体定义了两个函数，它们似乎都独立于ATP生成。屏幕上的许多基因还调节体内的溶酶体酸化和年龄依赖性蛋白质聚集，这表明种系中蛋白质的更新与体细胞寿命之间存在基本的机械联系。
TFEB 在发育和再生过程中调控小鼠肝细胞命运
已清楚的是，胎儿和出生后肝脏 (LPC) 中的多能干细胞能够分化为肝细胞和胆管细胞。然而，与 LPC 分化有关的信号通路仍未完全了解。转录因子 EB (TFEB) 是溶酶体生物合成和自噬的主要调节因子，已知其参与成骨细胞和髓系分化，但它在肝脏谱系承诺中的作用尚未得到研究。我们在这里表明，在发育和再生过程中，TFEB 驱动小鼠 LPC 分化为祖细胞/胆管细胞谱系，同时抑制肝细胞分化。遗传相互作用研究表明，Sox9 作为前体细胞和胆道细胞的标志物，是 TFEB 的直接转录靶点，也是其影响肝细胞命运的主要介质。总之，我们的研究结果确定了一条控制肝细胞谱系承诺的未探索的通路，其失调可能在胆道癌中发挥作用。
大脑网络和帕金森氏病的能量失衡
帕金森氏病（PD）涉及大脑能量稳态的破坏。这包括宽大的因素，例如线粒体功能障碍，糖酵解受损和其他代谢障碍，例如五肽磷酸盐途径和嘌呤代谢的破坏。皮质枢纽是高度连接的区域，对于协调多个大脑功能所必需的区域，由于其密集的突触活动和远距离连接而需要明显的能量。PD中ATP产生的缺陷会严重损害这些枢纽。 能量不平衡还会影响皮层下区域，包括由于其高代谢需求而导致黑质nigra pars compacta神经元的纹状体中的巨大轴突轴。 这种ATP下降可能会导致α-突触核蛋白的积累，自噬 - 溶酶体系统损伤，神经元网络分解和加速神经变性。 我们提出了一个“ ATP供应 - 需求不匹配模型”，以帮助解释PD的发病机理。 该模型强调ATP缺陷如何驱动病理蛋白质聚集，自噬受损以及关键脑网络的变性，从而有助于运动和非运动症状。PD中ATP产生的缺陷会严重损害这些枢纽。能量不平衡还会影响皮层下区域，包括由于其高代谢需求而导致黑质nigra pars compacta神经元的纹状体中的巨大轴突轴。这种ATP下降可能会导致α-突触核蛋白的积累，自噬 - 溶酶体系统损伤，神经元网络分解和加速神经变性。我们提出了一个“ ATP供应 - 需求不匹配模型”，以帮助解释PD的发病机理。该模型强调ATP缺陷如何驱动病理蛋白质聚集，自噬受损以及关键脑网络的变性，从而有助于运动和非运动症状。
帕金森综合症的遗传学和发病机理
帕金森氏病（PD）在临床，病理和遗传上是异质性的，可抵抗对单个内聚疾病的蒸馏。相反，每个受影响的人都会发展出帕金森综合症几乎独特的形式。临床表现由可变运动和非运动特征组成，并且无数的重叠与其他神经退行性条件一起识别。最常见的是在整个中央和周围神经系统中以α-核蛋白蛋白质病理为特征，但分布的变化和其他病理通常会改变PD或触发类似的表现。几乎所有PD都受到遗传影响。已经确定了100多个基因或遗传基因座，大多数情况可能是由于许多常见和稀有遗传变异的相互作用引起的。尽管具有复杂的结构，但实验性遗传解剖结合的见解揭示了统一的生物学主题，包括突触，溶酶体，线粒体和免疫介导的发病机理。对帕金森综合症的新兴了解，再加上生物标志物和靶向疗法的进步，预示了成功的精密医学策略。
2022 年首届加州大学洛杉矶分校金斯伯格精准医学研讨会......
Tippi MacKenzie 是加州大学旧金山分校的外科教授，也是 Eli and Edythe Broad 再生医学研究所的主任。她是一名儿科和胎儿外科医生，致力于开发更好的方法来诊断和治疗出生前的遗传疾病。她经营着一家转化研究实验室，研究胎儿免疫学和母胎耐受性，最终目标是为患有遗传疾病或妊娠并发症的患者发明新的胎儿疗法。在获得 FDA 批准后，她已将两种胎儿分子疗法从实验室转移到临床，作为 1 期临床试验：宫内造血干细胞移植治疗患有 α 地中海贫血的胎儿，以及宫内酶替代疗法治疗患有溶酶体贮积症的胎儿。她的研究得到了美国国立卫生研究院、美国小儿麻痹基金会、加州再生医学研究所和 Burroughs-Wellcome 基金会的支持。蒂皮因其创新工作而被美国外科医师学会授予雅各布森奖，并且是美国临床研究协会的成员。