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2022; 18(6): 2235-2248. doi: 10.7150/ijbs.64943 研究论文 ALKBH5 通过诱导 m6A 去甲基化促进多发性骨髓瘤致瘤性
N6-甲基腺苷 (m 6 A) 是高等真核生物中最常见的 RNA 修饰。ALKBH5 是一种影响 RNA 输出和代谢的 RNA 去甲基化酶，其异常表达与肿瘤的产生有关。在本研究中，我们发现 ALKBH5 在从多发性骨髓瘤 (MM) 患者中分离的原代 CD138 + 浆细胞和 MM 细胞系中均高表达。ALKBH5 下调可抑制骨髓瘤细胞增殖、新生血管形成、侵袭和迁移能力，并在体内和体外促进细胞凋亡。MeRIP-seq 确定 SAV1 基因是 ALKBH5 的主要靶基因。在 MM 细胞中抑制 ALKBH5 会增加 SAV1 m 6 A 水平，降低 SAV1 mRNA 的稳定性和表达，抑制干细胞相关的 HIPPO 通路信号传导并最终激活下游效应物 YAP，发挥抗骨髓瘤作用。此外，在 ALKBH5 缺乏的细胞中，MM 干细胞表型受到抑制，多能性因子 NANOG、SOX2 和 OCT4 的表达也下降。总之，我们的结果表明 ALKBH5 在 MM 中充当致癌基因，可能成为有吸引力的潜在生物标志物和治疗靶点。
astaxanthin通过靶向METTL3/CRIC_0078450/MIR-338-3P/GATA4途径来减轻心脏肥大的过程
摘要astaxanthin（ASX）是一种天然抗氧化剂，对各种人类的预防和治疗作用。但是，ASX在心脏肥大及其潜在的分子机制中的作用尚未清楚。心肌细胞（AC16）与血管紧张素II（ANG-II）一起模仿心脏肥大细胞模型。通过蛋白质印迹分析确定肥大基因，GATA4和甲基转移酶样3（METTL3）的蛋白质水平。使用免疫荧光染色评估细胞大小。通过定量实时PCR分析了CRIC_0078450，miR-338-3p和GATA4的表达。此外，通过双速度酶酶报告基因和RIP分析确认了miR-338-3p和Circ_0078450或Circ_0078450或GATA4之间的相互作用，并且通过MERIP和RIP分析验证了Circ_0078450对MetTL3的调节。ASX降低了ANG-II诱导的AC16细胞中的肥大基因蛋白表达和细胞大小。Circ_ 0078450在ANG-II处理下促进了ASX降低ANG-II诱导的AC16细胞中的Circ_0078450。CRIC_0078450可以将miR-338-3p播放以积极调节GATA4表达，而GATA4过表达推翻了Circ_0078450敲低对ANG-II诱导的心肌细胞肥大的抑制作用。此外，ASX对ANG-II诱导的心肌细胞肥大的抑制作用可能会被Circ_0078450或GATA4过表达逆转。此外，METTL3介导了电路0078450的M6A甲基化，以增强Circ_0078450的表达。此外，METTL3敲低通过抑制Circ_0078450的表达来抑制ANG-II诱导的CAR-II诱导的Car-二肌细胞肥大。我们的数据表明，通过调节METTL3/CRIC_0078450/mir-338-3p/gata4轴来抑制心脏肥大。（INT心脏J 2024; 65：119-127）关键词：血管紧张素-II，AC16细胞，M6A甲基化，ANP，BNP，BNP，β-MHC
2020; 16(14): 2595-2611. doi: 10.7150/ijbs.45886 研究论文 西达本胺使非小细胞肺癌对克唑替尼的敏感性增加 12 倍
引言：克唑替尼是一种靶向c-MET/ALK/ROS1的激酶抑制剂，是治疗ALK突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线药物。尽管35-72%的NSCLC中c-MET经常过表达，但大多数NSCLC主要对克唑替尼治疗有耐药性。方法：使用一组NSCLC细胞系在体外和体内测试西达本胺对原发性克唑替尼耐药的影响。通过一系列分子生物学检测系统地研究了西达本胺的协同作用与c-MET表达和RNA甲基化之间的关系。结果：我们首次发现西达本胺可以在一组无ALK突变的NSCLC细胞系中增强克唑替尼的作用，尤其是那些c-MET表达水平高的细胞系。值得注意的是，在不含肝细胞生长因子 (HGF；一种 c-MET 配体) 的无血清培养基中培养的 NSCLC 细胞对克唑替尼的敏感性，西达本胺无法增加该细胞对克唑替尼的敏感性。相反，在无血清/无 HGF 的培养基中添加 HGF 可以恢复西达本胺的协同作用。此外，用 c-MET 抗体治疗或 siRNA 敲低 c-MET 表达也可以消除西达本胺的协同作用。虽然 c-MET 表达低或无表达的细胞主要对西达本胺-克唑替尼联合治疗具有抗性，但强制 c-MET 过表达可以增加这些细胞对西达本胺-克唑替尼联合治疗的敏感性。此外，西达本胺可以通过下调 METTL3 和 WTAP 表达来抑制 mRNA N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰，从而降低 c-MET 表达。西达本胺联合克唑替尼治疗可显著抑制c-MET下游分子的活性。结论：西达本胺通过降低c-MET mRNA的m6A甲基化水平，下调c-MET的表达，从而以c-MET/HGF依赖的方式增加NSCLC细胞对克唑替尼的敏感性。
获得的脑损伤
970 Lawrence Ave. West，套房210，多伦多，位于M6A 3B6 Paula Cassin学习中心，新多伦多街300号，单元1（ABI Day计划）电话。 ：416 789-7806分机。 314传真。 ：416-789-7807 pace@pace-il.ca www.pace-il.ca/acquired-brain-injury-injury-supportive-housing服务：6至12周的ABI社区计划每周在家庭，社区，学校或工作场所提供一次或两次；一日计划在星期二至周日提供10-12周；支持性住房计划的资格：与温和/中度ABI的18岁以上的社区和日间计划； 59岁以上的支持住房，具有温和/中度ABI推荐：ABI社区计划的在线推荐表，ABI日计划，ABI支持住房费用：有关定价的更多信息，请联系组织注意：必须提供确认ABI诊断的医疗文档970 Lawrence Ave. West，套房210，多伦多，位于M6A 3B6 Paula Cassin学习中心，新多伦多街300号，单元1（ABI Day计划）电话。：416 789-7806分机。314传真。：416-789-7807 pace@pace-il.ca www.pace-il.ca/acquired-brain-injury-injury-supportive-housing服务：6至12周的ABI社区计划每周在家庭，社区，学校或工作场所提供一次或两次；一日计划在星期二至周日提供10-12周；支持性住房计划的资格：与温和/中度ABI的18岁以上的社区和日间计划； 59岁以上的支持住房，具有温和/中度ABI推荐：ABI社区计划的在线推荐表，ABI日计划，ABI支持住房费用：有关定价的更多信息，请联系组织注意：必须提供确认ABI诊断的医疗文档
STC-15，一种RNA甲基转移酶METTL3的小分子抑制剂，激活抗肿瘤免疫
mettl3是一种RNA甲基转移酶，负责在mRNA上沉积N-6-甲基二糖苷修饰（M6A），从而调节mRNA稳定性，剪接和蛋白质翻译。在各种临床前模型1,2中测试的METTL3（METTL3I）的小分子抑制剂，例如STM3675和STC-15。抑制METTL3通过激活双链RNA（dsRNA）传感机械和干扰素（IFN）信号2，诱导细胞内用免疫反应，支持诊所中STC-15的测试。在这里，我们提供了新的临床前数据，研究了METTL3I与DNA损害疗法的组合。METTL3I与DNA损害化学疗法的组合增强了细胞毒性并增加了体外先天免疫激活。在体内，我们表明STC-15通过基于免疫的机制起作用，而STC-15深刻重塑了肿瘤微环境（TME）。
精准基因组编辑技术与应用
CRISPR/Cas 系统，特别是 CRISPR/Cas9（Jinek 等人，2012；Cong 等人，2013），已被开发为一个强大而多功能的平台，用于操作各种物种的基因组。近年来，许多报告表明其在人类基因治疗和生命科学研究以及动植物育种方面具有强大的潜在应用。本研究主题“精准基因组编辑技术和应用”中的集合可能就是明证。通常，CRISPR/Cas9 核酸酶用于切割目标基因组 DNA 以产生位点特异性双链断裂 (DSB)，主要通过非同源末端连接 (NHEJ) 修复，或在较小程度上通过同源定向修复 (HDR) 修复。经典的 NHEJ 修复途径可产生小的插入或缺失 (indel)，通过在开放阅读框 (ORF) 中引入移码导致目标编码基因的功能丧失。NHEJ 诱变是一种非常流行的基因操作策略。除了经典的 NHEJ 之外，替代或准确的 NHEJ 介导的修复可以实现精确的基因组 DNA 缺失（Guo et al., 2018; Shou et al., 2018）。Chao 等人和 Zhao 等人在本研究主题中的两篇论文分别描述了等位基因特异性敲除和双基因敲除小鼠模型的制造，用于快速疾病基因验证和人类异种移植研究。N6-甲基腺苷 (m6A) 是一种成熟的真核 mRNA 表观遗传修饰。越来越多的研究发现了 m6A 甲基化的意义，这催生了“表观转录组学”这一新兴领域。本卷中的另一篇文章（ Huang 等人）描述了小鼠精原细胞 GC-1 细胞中脂肪质量和肥胖相关（ Fto ）基因的敲除研究，该基因已被证明作为 m6A 去甲基化酶作用于表观转录组（ Li 等人，2017 年； Lin 等人，2017 年）。另一方面，HDR 修复途径依赖于同源供体 DNA 在 DSB 位点产生靶向基因敲入或在两个 DSB 位点之间产生基因替换。精确的点突变和设计的小插入/缺失也可以通过这种方法实现。本专题中的一篇论文介绍了利用CRISPR/Cas9介导的HDR在人诱导性多能干细胞（iPSC）中精准校正Rett综合征（RTT）中甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）基因的努力。该报道为基于iPSC的疾病建模和基因校正治疗提供了参考（Le等）。虽然基于HDR的基因组可以实现基因插入和精准替换，但在精准编辑过程中仍面临一些缺点，包括HDR效率低、双等位基因靶向失败、正向选择的复杂性以及选择标记的重新删除。
表观转录组学作为骨骼肌基因表达调控的新层面：已知功能和未来前景
摘要：表观转录组学是指通过影响 RNA 功能的 RNA 修饰和编辑来对基因表达进行转录后调控。已描述了多种类型的 mRNA 修饰，其中包括 N6-甲基腺苷 (m6A)、N1-甲基腺苷 (m1A)、7-甲基鸟苷 (m7G)、假尿苷 (Ψ) 和 5-甲基胞苷 (m5C)。它们改变 mRNA 结构，从而改变稳定性、定位和翻译效率。表观转录组的扰动与人类疾病有关，因此为潜在的治疗方法提供了机会。在这篇综述中，我们旨在概述表观转录组标记在骨骼肌系统中的功能作用，特别是在胚胎肌生成、肌细胞分化和肌肉稳态过程中。此外，我们探索了高通量表观转录组测序数据来识别肌肉特异性基因中的 RNA 化学修饰，并讨论了可能的功能作用和潜在的治疗应用。
认知和大脑发育受到社会经济地位和教育程度多基因分数的独立影响
a 卡罗琳斯卡医学院神经科学系，斯德哥尔摩 17165，瑞典；b 哥廷根大学医学统计学系，哥廷根 37073，德国；c 莱顿大学认知心理学系，莱顿 2311，荷兰；d 佛蒙特大学精神病学系，伯灵顿，佛蒙特州 05405；e 佛蒙特大学心理科学系，伯灵顿，佛蒙特州 05405；f 哥德堡大学计算机科学与工程系，哥德堡，41756，瑞典；g 柏林医学院健康与医学学院，柏林，14197，德国；h 坦佩雷大学社会与卫生保健系、心理社会服务青少年门诊诊所，拉赫蒂，33100，芬兰； i 海德堡大学曼海姆医学院中央精神卫生研究所儿童和青少年精神病学和心理治疗系，曼海姆 69117，德国；j 哥廷根大学医学中心儿童和青少年精神病学和心理治疗系，37075，德国；k 都柏林圣三一学院医学院精神病学学科，都柏林 D02 PN40，爱尔兰；l 都柏林圣三一学院神经科学研究所，都柏林 D02 PN40，爱尔兰；m 伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所社会、遗传和发育精神病学中心，伦敦 SE5 8AF，英国 n 伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所人口神经科学和精准医学中心 (PONS)，伦敦 SE5 8AF，英国； o 海德堡大学曼海姆医学院中央精神卫生研究所认知与临床神经科学研究所，曼海姆 69117，德国；p 曼海姆大学社会科学学院心理学系，曼海姆 68131，德国；q 法国替代能源和原子能委员会 (CEA) NeuroSpin，巴黎萨克雷大学，F-91191 伊维特河畔吉夫，法国；r 诺丁汉大学物理与天文学院彼得·曼斯菲尔德爵士成像中心，诺丁汉，NG7 2RD，英国； s 柏林夏里特米特校区精神病学和心理治疗系，柏林，柏林，10117，德国 t 联邦物理技术研究所，柏林，38116，德国 u INSERM 第 1000 部“神经影像与精神病学”，国家健康与医学研究所，巴黎萨克雷大学、巴黎笛卡尔大学，巴黎，75006，法国； v 儿童和青少年精神病学系，Pitié-Salpêtrière 医院，Assistance Public-Hôpitaux de Paris，索邦大学，巴黎，75006，法国； w Bloorview 研究所，荷兰 Bloorview 儿童康复医院，多伦多大学，多伦多，ON M6A 2E1，加拿大； x 加拿大多伦多大学心理学系，多伦多，ON M6A 2E1；y 加拿大多伦多大学精神病学系，多伦多，ON M6A 2E1，加拿大; z 德累斯顿工业大学精神病学和心理治疗系，德累斯顿，01087，德国 aa 德累斯顿工业大学精神病学系，德累斯顿，01062，德国； bb 德累斯顿工业大学神经影像中心，德累斯顿，01069，德国； cc 都柏林圣三一学院心理学院，都柏林，D02 PN40，爱尔兰；爱尔兰都柏林圣三一学院全球脑健康研究所，都柏林，D02 PN40
RNA甲基化，CRISPR-CAS和BEYER
莱斯利获得了A.B.哈佛大学的生物学博士学位，作为约翰·哈佛学者和A.M.和博士普林斯顿大学（Laura Landweber）的生物学博士学位和汤姆·缪尔（Tom Muir）作为佩特里（Petrie）的研究员，在那里他使用基因组学和生化分级方法来识别与RNA M6A甲基转移酶同源的新型DNA甲基转移酶配合物，Mettl3-14（Beh等，Cell et al。，Cell 2019）。 莱斯利随后在哥伦比亚大学的山姆·斯特恩伯格（Sam Sternberg）进行了简短的博士后工作，在那里他使用基因组，结构和生物化学方法研究CRISPR-CAS系统，介导RNA指导的DNA整合（Hoffmann*，Hoffmann*，Hoffmann*，hoffmann*，Kim*，Kim*，kim*et al。 之后，莱斯利（Leslie）从事行业职业，加入Illumina，领导一个研究小组开发新型表观遗传学测定的研究小组。 在进行生物学研究并对学生产生影响的愿望的驱动下，莱斯利（Leslie）于2022年9月回到*Star / imcb担任首席研究员。哈佛大学的生物学博士学位，作为约翰·哈佛学者和A.M.和博士普林斯顿大学（Laura Landweber）的生物学博士学位和汤姆·缪尔（Tom Muir）作为佩特里（Petrie）的研究员，在那里他使用基因组学和生化分级方法来识别与RNA M6A甲基转移酶同源的新型DNA甲基转移酶配合物，Mettl3-14（Beh等，Cell et al。，Cell 2019）。莱斯利随后在哥伦比亚大学的山姆·斯特恩伯格（Sam Sternberg）进行了简短的博士后工作，在那里他使用基因组，结构和生物化学方法研究CRISPR-CAS系统，介导RNA指导的DNA整合（Hoffmann*，Hoffmann*，Hoffmann*，hoffmann*，Kim*，Kim*，kim*et al。之后，莱斯利（Leslie）从事行业职业，加入Illumina，领导一个研究小组开发新型表观遗传学测定的研究小组。在进行生物学研究并对学生产生影响的愿望的驱动下，莱斯利（Leslie）于2022年9月回到*Star / imcb担任首席研究员。
用RVSV二价疫苗进行口服免疫，包括ADCC在内的保护性免疫反应，包括SARS-COV-2和流感A病毒
Highly accurate long-read single-molecule sequencing has revolutionized the comprehensive assembly of phased genetic architectures (Wenger et al.2019; Vollger等。2020; Nurk等。2022）。In addition, long-read single-molecule sequencing has permitted the direct identification of modified DNA bases such as m6A and 5-methylcytosine (5mC) (Marks et al.2012;克拉克等。2012; Murray等。2012; Loman等。2015; [CSL样式错误：没有印刷表格的参考。]）启用单分子染色质纤维测序（Stergachis等人2020; Lee等。2020; Abdulhay等。2020; Shipony等。2020）。Specifically, single-molecule chromatin fiber sequencing leverages non-specific methyltransferases to selectively stencil chromatin protein occupancy patterns directly onto their underlying DNA molecules in the form of modified bases.修饰碱基。For example, during single-molecule, real-time (SMRT) sequencing, the identity of each base is determined based on the fluorophore-labeled