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斑蝥素及其类似物去甲斑蝥素抑制转移诱导基因 S100A4 和 MACC1
摘要：结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见和第二大致命癌症。此外，转移直接导致高达 90% 的 CRC 死亡，凸显了该疾病的转移负担。S100A4 和 MACC1 等生物标志物有助于识别具有高转移风险的患者。S100A4 或 MACC1 的高表达以及在更大程度上两种生物标志物的组合是 CRC 转移和患者生存率低的预测因素。MACC1 是一种肿瘤起始和转移促进癌基因，而 S100A4 尚未被证明会启动肿瘤形成，但可以促进恶性肿瘤生长和转移形成。斑蝥素是一种从各种斑蝥物种中提取的天然药物，其去甲基化类似物去甲斑蝥素已在多项研究中被证明对不同的癌症实体（如 CRC、乳腺癌和肺癌）具有抗癌和抗转移作用。测试了天然化合物斑蝥素和去甲斑蝥素对 S100A4 和 MACC1 基因表达、癌细胞迁移、运动能力和体外菌落形成的影响。在这里，我们首次证明斑蝥素和去甲斑蝥素是 CRC 细胞中 S100A4 和 MACC1 mRNA 表达、蛋白质表达和运动能力的转录抑制剂。我们的结果清楚地表明，斑蝥素及其类似物去甲斑蝥素（程度较小）是针对转移诱导基因 S100A4 和 MACC1 的有效抗转移疗法的有前途的化合物，可用于癌症患者的个性化医疗。
leimusertib在临床前患者中具有抗肿瘤活性 -
摘要：大肠癌（CRC）是全球与癌症相关死亡的主要原因之一。根据癌症干细胞（CSC）模型，高死亡率与转移性疾病直接相关，被认为是由结肠癌干细胞引发的。因此，早期鉴定那些处于转移高风险的患者对于改善治疗和患者预后至关重要。是一种新型的预后生物标志物，用于肿瘤进展和转移形成，独立于肿瘤阶段。我们先前显示MACC1参与癌症中的MACC1转基因小鼠模型的小鼠肠。但是，MACC1在人CSC中的表达和可能的含义仍然难以捉摸。在这里，我们探索了MACC1根据患者衍生的肿瘤类器官（PDOS），患者衍生的异种移植（PDXS）和人类CRC细胞系调节MACC1调节干性和与CSC相关的侵入性表型的分子机制。我们表明，来自PDO模型的CD44富集的CSC表现出明显更高的MACC1和LGR5水平，并且在免疫功能低下的小鼠中表现出更高的肿瘤性。同样，在PDO和PDX模型上进行的RNA测序显示ALDH1（+）CSC中的MACC1表达显着增加，突出了其参与癌症的参与。我们进一步显示了PDO模型中MACC1与CSC标记CD44，Nanog和LgR5的相关性以及已建立的细胞系。此外，MACC1增加了干细胞基因表达，克隆原性和球体形成。引人注目的是，我们表明MACC1作为转录因子与LGR5基因启动子结合，发现了久远的CSC标记LGR5作为MACC1使用的新型基本信号介质，以诱导人类CRC患者的CSC样性质。我们的体外发现得到了MACC1与CRC细胞系中LGR5的显着正相关以及CRC患者肿瘤的显着正相关。综上所述，这项研究表明转移诱导剂MACC1充当癌症干细胞相关的标记。针对MACC1的介入方法可能会改善结直肠癌患者的进一步靶向疗法，以消除CSC并防止癌症复发和远处转移形成。
MACC1调节LGR5以促进结直肠癌的癌症干细胞特性
从HIV-1 + 2，乙型肝炎和丙型肝炎中分离出外周血单核细胞（PBMC）。pBMC，包括人类基因Oct3/4，Sox2，c-Myc和klf4的矢量。HIPSC线BIHI292-A源自单个菌落，并在E8培养基中保持未分化的HIPSC的典型形态（图1 a）。通过PCR确认缺乏仙台病毒载体（Suppl。图1 a）。BIHI292-A HIPSCS ECT3/4，SSEA-4，NANOG和TRA-1 - 60作为未分化HIPSC状态的典型标记，如使用免疫细胞化学所示（图1 b）。进一步的流式细胞仪证实了OCT3/4，SSEA-4，NANOG和TRA-1-60表达在超过96％的BIHI292-A HIPSC中的SSEA-4，Nanog和Tra-1-60表达中的干性标记表达（图。1 c）。g带核分型在GTG上进行（使用GIEMSA的胰蛋白酶G带）进行染色的中期染色体，并揭示了正常的雌性Karyo 46型，XX（图1 D）。 单核苷酸多态性分析表明，与患者的PBMC相比，BIHI292-A HIPSC线没有任何拷贝数变量> 2 Mb> 2 MB> 5 MB（表1）。 短串联重复（STR）分析的结果表明，BIHI292-A细胞系和患者的PBMC的遗传认同是相同的（表1）。 Sanger测序证实了两个Exon 2中的两个Trem2杂合突变C.313del（P.Ala105fs）和C.199del（p。is67fs）（图） 1 e）。 图1 D）。单核苷酸多态性分析表明，与患者的PBMC相比，BIHI292-A HIPSC线没有任何拷贝数变量> 2 Mb> 2 MB> 5 MB（表1）。短串联重复（STR）分析的结果表明，BIHI292-A细胞系和患者的PBMC的遗传认同是相同的（表1）。Sanger测序证实了两个Exon 2中的两个Trem2杂合突变C.313del（P.Ala105fs）和C.199del（p。is67fs）（图1 e）。图为了确认患者突变的存在（Buthut等，2023），在TREM2基因的外显子2中为复合杂合突变进行了BIHI292-A HIPSC的测序。通过将分化为三个细菌层的细胞进行分化，测试了多能分化势。分化测试证实，BIHI292-A HIPSC具有分化为内胚层（CD184 +，SOX17 +），Meso Dermal（CD140B +，CD144 +）和外胚层（PAX-6 +，SOX2 +）细胞的潜力（1 f）。BIHI292-A HIPSC对支原体进行了阴性测试（Suppl。1 b）。
系统鉴定结直肠癌中的MACC1驱动的代谢网络
1血液学，肿瘤学和肿瘤免疫学，以及Molekulares Krebsforschungszentrum（MKFZ），Chariteé -Universitaätsmedizin柏林，13353年，德国柏林； jan.lisec@bam.de（J.L。）; carsten.jaeger@charite.de（C.J.）2德国癌症联盟，德国Heidelberg 69120 Deutsches Krebsforschungzentrum（DKFZ）； dennis.kobelt@mdc-berlin.de（d.k.）; wowalt@mdc-berlin.de（W.W.）; Margarita.mokrizkij@mdc-berlin.de（M.M.）; carsten.groetzinger@charite.de（C.G.）; winfried.brenner@charite.de（W.B。）3部门1.7分析化学，联邦材料研究与测试研究所（BAM），柏林12489，德国4 4实验和临床研究中心，慈善 - 埃纳弗斯蒂尼辛伯林，麦克斯 - 戴尔布鲁克 - 梅克斯 - 戴尔布吕克 - 中心，用于赫尔姆霍尔兹协会的分子医学，固体统治学，固体肿瘤学，3. Charité–universitätsmedizin柏林胃肠病学，德国柏林13353 6 Hasso Plattner Institute，数字工程学院，波茨坦大学，14482 Potsdam，德国Potsdam； katharina.baum@hpi.de 7 MaxDelbrück分子医学中心在Helmholtz协会，蜂窝过程数学建模，德国柏林13125； mareike.simon@mdc-berlin.de（M.S.）; jana.wolf@mdc-berlin.de（J.W。）8柏林实验性放射性核素成像中心（Beric），Charité -Universitätsmedizin柏林，13353柏林，德国； nicola.beindorff@charite.de 9核医学系慈善委员会 - Universitätsmedizin柏林，13353柏林，德国 *通信：ustein@mdc-berlin.de;电话。： +49-30-94063432
介导的NK细胞的靶向靶向肿瘤... 与IRF2BPL基因变异的新型人类神经发育和神经退行性疾病 - 机械和治疗途径 leimusertib在临床前患者中具有抗肿瘤活性 - MACC1调节LGR5以促进结直肠癌的癌症干细胞特性 干细胞研究 研究文章NCBench：提供开放，可重复的，透明的， 癌症中与心血管健康相关的生活质量 干细胞研究 利用大型语言模型进行数据分析自动化 杂种免疫患者的后盘后状况的可能性；来自德国国家队列（Nako）的数据 评估基于机器学习的分类... 5-羟色胺转运蛋白依赖性组蛋白的血2-胎盘中有助于神经发育转录组 新型的色氨酸羟化酶抑制剂TPT-001逆转PAH，血管重塑和增殖 - 炎性基因表达 心脏发展和再生 - 多器官的努力 PRDM16突变确定性别特异性的心脏代谢，并识别两个新型的心脏代谢调节剂 早期小脑发育的调节 单细胞线粒体DNA突变中的伪影分析错误的系统发育推断 新型多动睡眠的分子演变
抽象背景可以通过特异性靶向触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或通过遗传工程来表达嵌合抗原受体（CARS）来增强自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。尽管抗体或汽车靶向，但某些肿瘤仍然对NK细胞攻击具有抗性。已知ICAM-1/LFA-1相互作用对NK细胞的自然细胞毒性的重要性，但它对ERBB2（HER2）特异性抗体曲妥珠单抗和ERBB2-培养基介导的NK细胞细胞毒性抗乳腺癌细胞诱导的ADCC的影响。方法，我们使用了表达高亲和力FC受体FcγRIIIA的NK-92细胞与曲妥珠单抗或ERBB2- CAR工程NK-92细胞（NK-92/5.28.Z）以及与ERBB2-CAR-2-CAR-2-CAR-2-CARID-ICAMID CYAMIS CYMINIC CYMINID CYMINIC CYMINID-CAR-2-CAR-2-CAR-92细胞（NK-92/5.28.z）结合使用，并或替代阻断NK细胞上的LFA-1。此外，我们特别刺激了FC受体，CAR和/或LFA-1，以研究其在免疫突触时的串扰，及其对抗体靶向抗体或靶向的NK细胞中脱粒和细胞内信号的贡献。结果阻断了LFA-1或ICAM-1的不存在会在曲妥珠单抗介导的ADCC中显着降低细胞杀伤和细胞因子释放，以针对ERBB2-阳性乳腺癌细胞，但在靶向汽车的NK细胞中并非如此。用5-Aza-2'-脱氧胞苷进行预处理，诱导ICAM-1上调，并反转ADCC中的NK细胞耐药性。此外，刺激抑制性NK细胞检查点NKG2A曲妥珠单抗单独没有充分激活NK细胞，需要额外的LFA-1共同刺激，而在CAR-NK细胞中ERBB2型车的激活会诱导的有效脱粒化，而与LFA-1无关。总内反射荧光单分子成像表明，CAR-NK细胞与排除ICAM-1的肿瘤细胞形成了不规则的免疫学突触，而曲妥珠单抗形成了典型的外周上分子超分子激活簇（PSMAC）结构。从机理上讲，ICAM-1的缺失不会影响ADCC期间的细胞 - 细胞粘附，而是导致通过PYK2和ERK1/2的信号降低，这是由CAR介导的靶向本质上提供的。