XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMAP3K1
海报＃1
响应多种细胞信号，丝裂原活化蛋白激酶 MAP3K1 参与各种癌症信号网络，包括 NF κ B、JNK、ERK 和 p38 通路。MAP3K1 作为这些致癌通路中的信号激酶，促进肿瘤生长和转移。此外，胰腺癌患者中较高的 MAP3K1 转录水平与较差的 5 年生存率（50% vs. 15%）相关，这表明 MAP3K1 是癌症的一个有吸引力的治疗靶点。我们最近报道了一种喹喔啉类似物作为选择性 MAP3K1 抑制剂的发现（2022，PNAS）。使用 MAP3K1 AlphaFold 和 Schrödinger GLIDE 进行结构引导设计，得到 51-106，预计通过形成正交多极相互作用，它对 MAP3K1 的亲和力会提高。使用 KiNativ TM 平台在细胞基质中分析 51-106 表明 51-106 确实是一种具有改进效力的选择性 ATP 竞争性 MAP3K1 抑制剂。后续研究表明 51-106 阻断了 TNF α 诱导的 MAP3K1-IKK β 介导的 NF κ B 活性。51-106 抑制 MAP3K1 后进行的磷酸化蛋白质组学分析显示 NPM1 T199 磷酸化呈剂量依赖性下降，表明 NPM1 是 MAP3K1 的新底物。NPM1 在 DNA 损伤修复中起着关键作用；我们持续观察到 51-106 抑制 MAP3K1 后剂量依赖性的 S 期停滞，表明 DNA 损伤反应功能失调。用 MAP3K1 抑制剂 51-106 治疗胰腺癌细胞系可抑制细胞生长和迁移。在联合研究中，51-106 与吉西他滨在体外 LSL- KrasG12D/+、LSL-Trp53R172H/+、Pdx1-Cre (KPC) 细胞系和体内 KPC 同源原位移植小鼠胰腺癌模型中协同抑制生长。总之，我们使用结构引导设计开发了改进的 MAP3K1 抑制剂。我们的研究首次将 NPM1 确定为 MAP3K1 信号传导的成员，这些结果值得研究 MAP3K1 抑制作为癌症治疗选择。
第56届中西部学生生物医学研究论坛
鉴定沙利度胺，多纳拉替胺和莫利度胺作为脑（CRBN）粘合剂刺激了促蛋白水解靶向嵌合体（Protacs）的发展。带有CRBN结合部分的PROTAC是与CRBN形成三元复合物的异功能分子，它募集了CUL4-DDB1泛素连接酶蛋白蛋白复合物和感兴趣的蛋白质（POI），并靶向其降解。尽管进行了许多持续的努力，但基于结构的Protac设计仍然难以捉摸。当前的方法依赖于Protac库的合成并以所选测定格式筛选库来识别可行的命中，这可能是耗时的和资源密集的，强调了对更有效的筛选方法的需求。为了应对这一挑战，我们假设使用HCT116野生型（WT）POI敲除（POI - / - ）和CRBN敲除（CRBN - / - ）细胞的基于生存力的表型筛选系统将能够快速识别POI和CRBN依赖性方式以POI和CRBN依赖性方式显示活性。在这项研究中，我们选择了MAP3K1（一种致癌信号激活剂），作为我们的POI并使用各种接头将ATP竞争力的MAP3K1抑制剂与Thalidomide共轭，以生成库。使用上述WT，MAP3K1 - / - 和CRBN - / - 单元线对库进行3天的生存能力屏幕。屏幕将50-008识别为有选择性抑制WT细胞的生存能力而不是MAP3K1 - / - 或CRBN - / - 细胞的命中。50-008在结直肠癌细胞系和类器官模型中进行了化学验证，从而产生了影响CRBN结合，MAP3K1结合或接头的单个变化。随访研究表明，50-008抑制了癌细胞的增殖，诱导凋亡，并以CRBN和MAP3K1依赖性方式抑制了S期细胞周期停滞。此外，在约900个癌细胞系中，在50-008的混合物（PRISM）筛选中同时进行了相对抑制，鉴定出267个敏感的癌细胞系（IC 50 <0.1 µM），包括腔内B乳腺癌细胞系T47D和131个抗性癌细胞系（IC 50> 10 µM）。在T47D细胞中的机理研究表明，50-008降解MAP3K1并调节关键下游效应子（例如ERK和IKKβ）的激活。总而言之，我们的表型筛选系统，我们确定并验证了50-008是一种有效的MAP3K1靶向Protac，具有多种癌症模型的选择性活性。这种方法建立了一种快速可靠的管道，用于识别功能性protac，同时验证其细胞特异性和作用机理。我们的发现不仅为未来的Protac开发提供了验证的筛选平台，而且还为靶向MAP3K1依赖性癌症提供了治疗潜力。
腔内雄激素受体的分子分析揭示乳腺癌的激活途径和潜在治疗靶点
使用市售面板对两家当地机构随访的 LAR 乳腺癌患者队列进行下一代测序分析。接下来，我们使用生物信息学工具来识别参与 LAR 发病机制的信号通路并寻找潜在的可靶向的改变。结果：该研究纳入了 8 名患者。在我们的队列中，我们发现 15 个基因中有 26 个已知基因变异 (KGA)，59 个基因中有 64 个意义不明的变异 (VUS)。最常见的 KGA 是 PIK3CA、HER2、PTEN 和 TP53 中的单核苷酸变异。在 VUS 中，CBFB、EP300、GRP124、MAP3K1、RANBP2 和 TSC2 代表反复改变的基因。我们确定了五条参与 LAR 乳腺癌发病机制的信号通路 (MAPK、PI3K/AKT、TP53、细胞凋亡和血管生成)。包括 PIK3CA、ERBB2 和 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在内的几种改变都可能是靶向的。结论：我们的研究结果证实了 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在 LAR 乳腺癌发病机制中的作用，并表明针对该通路以及 ERBB2 突变可能代表一种额外的治疗策略，值得在更大规模的研究中进一步探索。