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眼部病理生理学中的 MAPK 通路
摘要：丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路是普遍存在的细胞信号转导通路，调节生命的各个方面，在疾病中经常发生改变。一旦通过磷酸化激活，这些 MAPK 反过来磷酸化并激活存在于细胞质或细胞核中的转录因子，导致靶基因的表达，并因此引发各种生物反应。这项工作的目的是提供全面的综述，重点关注 MAPK 信号通路在眼部病理生理学中的作用以及影响这些通路治疗眼部疾病的潜力。我们总结了目前已鉴定的 MAPK 靶向化合物在眼部疾病（如黄斑变性、白内障、青光眼和角膜病变）方面的知识，也总结了在细胞分化、增殖或迁移有缺陷的罕见眼部疾病方面的知识。还讨论了潜在的治疗干预措施。此外，我们还讨论了克服某些 MAPK 抑制剂报告的眼部毒性的挑战。
靶向 KRAS 驱动的肿瘤中的 MAPK 通路
RAS/MAPK 通路 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路在人类癌症中起着核心作用。该通路在多种肿瘤中过度活跃，其许多元素已被鉴定为致癌基因。这些观察引起了人们对将该通路作为癌症治疗选择的浓厚兴趣（Samatar and Poulikakos，2014；Yaeger and Corcoran，2019）。该通路中最常见的突变发生在 KRAS 中，高达 96% 的胰腺导管腺癌 (PDAC)、52% 的结直肠癌、32% 的肺腺癌都与该通路有关，而在子宫内膜癌等其他肿瘤类型中的比例较低（Ryan and Corcoran，2018）。其他 RAS 亚型也会在人类癌症中发生突变，尽管发生率较低。除 RAS 外，BRAF 也在约 8% 的人类癌症中发生突变。这些突变主要发生在黑色素瘤中，在甲状腺癌、肺癌和结直肠癌中的频率要低得多。绝大多数 BRAF 突变 (>90%) 会产生具有高激酶活性的组成性活性单体蛋白，不需要 RAS 信号传导。其他 BRAF 突变需要二聚化，但仍然独立于上游信号传导而起作用。最后，第三类突变导致其激酶活性降低或完全失活，依赖于酪氨酸激酶受体激活的 RAS 信号传导 ( Yao et al., 2017 )。ARAF 或 RAF1 突变也会发生在人类癌症中，但频率要低得多。同样，据报道，MEK1 和 MEK2 的突变可作为致癌驱动因素，但在人类肿瘤中很少发现 ( Gao et al., 2018 )。最后，ERK 基因突变也已被报道，尽管它们在肿瘤发生中的作用尚不十分清楚。RAS 蛋白通过效应分子与鸟苷三磷酸 (GTP) 负载的 RAS 直接结合，激活大量信号通路。第一个被发现的效应分子是 RAF1。随后的生化分析表明，与相关家族成员 BRAF 和 ARAF 一起，它在将信号从膜结合、GTP 负载的 RAS 蛋白传导到 MEK 和 ERK 激酶方面发挥着关键作用 (Malumbres 和 Barbacid，2003)。RAF 蛋白的激活是一个复杂的过程，涉及通过 GTP 负载的 RAS 蛋白进行膜募集，
有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）抑制剂...
文章信息摘要文章历史记录：收到：18/12/2024以修订格式收到：23/12/2024接受：29/12/2024在线可用：30/12/2024
MAPK和JAK/ ... div>中的种族特异性分子变化
MAPK和JAK/STAT途径的种族特异性分子变化早期发作结直肠癌Cecilia Monge，M.D.，M.P.H.，F.A.C.P.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通讯：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作的结直肠癌（EOCRC），定义为50岁之前诊断为结直肠癌（CRC）的发病率，尤其是在西班牙裔/拉丁裔（H/L）种群中。 尽管这种趋势，但驱动EOCRC差异的潜在分子机制仍然很少理解。 MAPK和JAK/STAT途径在肿瘤进展，增殖和治疗反应中起关键作用；但是，它们参与特定于种族的EOCRC差异尚不清楚。 本研究旨在表征EOCRC患者MAPK和JAK/STAT途径基因的分子改变，重点是H/L和非西班牙裔白人（NHW）患者之间的差异。 此外，我们评估了这些特定途径的变化是否有助于H/L EOCRC患者的生存结果。 方法：我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析，以评估MAPK和JAK/STAT途径基因中的突变频率。 该研究中总共包括3,412例患者，包括302 h/L的患者和3,110名NHW患者。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通讯：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作的结直肠癌（EOCRC），定义为50岁之前诊断为结直肠癌（CRC）的发病率，尤其是在西班牙裔/拉丁裔（H/L）种群中。 尽管这种趋势，但驱动EOCRC差异的潜在分子机制仍然很少理解。 MAPK和JAK/STAT途径在肿瘤进展，增殖和治疗反应中起关键作用；但是，它们参与特定于种族的EOCRC差异尚不清楚。 本研究旨在表征EOCRC患者MAPK和JAK/STAT途径基因的分子改变，重点是H/L和非西班牙裔白人（NHW）患者之间的差异。 此外，我们评估了这些特定途径的变化是否有助于H/L EOCRC患者的生存结果。 方法：我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析，以评估MAPK和JAK/STAT途径基因中的突变频率。 该研究中总共包括3,412例患者，包括302 h/L的患者和3,110名NHW患者。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通讯：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作的结直肠癌（EOCRC），定义为50岁之前诊断为结直肠癌（CRC）的发病率，尤其是在西班牙裔/拉丁裔（H/L）种群中。 尽管这种趋势，但驱动EOCRC差异的潜在分子机制仍然很少理解。 MAPK和JAK/STAT途径在肿瘤进展，增殖和治疗反应中起关键作用；但是，它们参与特定于种族的EOCRC差异尚不清楚。 本研究旨在表征EOCRC患者MAPK和JAK/STAT途径基因的分子改变，重点是H/L和非西班牙裔白人（NHW）患者之间的差异。 此外，我们评估了这些特定途径的变化是否有助于H/L EOCRC患者的生存结果。 方法：我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析，以评估MAPK和JAK/STAT途径基因中的突变频率。 该研究中总共包括3,412例患者，包括302 h/L的患者和3,110名NHW患者。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*通讯：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作的结直肠癌（EOCRC），定义为50岁之前诊断为结直肠癌（CRC）的发病率，尤其是在西班牙裔/拉丁裔（H/L）种群中。尽管这种趋势，但驱动EOCRC差异的潜在分子机制仍然很少理解。MAPK和JAK/STAT途径在肿瘤进展，增殖和治疗反应中起关键作用；但是，它们参与特定于种族的EOCRC差异尚不清楚。本研究旨在表征EOCRC患者MAPK和JAK/STAT途径基因的分子改变，重点是H/L和非西班牙裔白人（NHW）患者之间的差异。此外，我们评估了这些特定途径的变化是否有助于H/L EOCRC患者的生存结果。方法：我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析，以评估MAPK和JAK/STAT途径基因中的突变频率。该研究中总共包括3,412例患者，包括302 h/L的患者和3,110名NHW患者。患者按年龄分层（EOCRC：<50岁，晚期结直肠癌 - locrc：≥50岁）和种族（H/L vs. NHW），以评估突变患病率的差异。卡方检验以比较组之间的突变率，并使用Kaplan-Meier生存分析来评估基于H/L和NHW EOCRC患者途径改变的总体生存差异。结果：比较H/L患者的EOCRC和LOCRC时，在MAPK途径相关基因中观察到显着差异。NF1 (11.6% vs. 3.7%, p = 0.01), ACVR1 (2.9% vs. 0%, p = 0.04), and MAP2K1 (3.6% vs. 0%, p = 0.01) were more prevalent in EOCRC, while BRAF mutations (18.3% vs. 5.1%, p = 9.1e-4) were significantly more frequent in LOCRC among H/L patients.此外，当将H/L患者的EOCRC与NHW患者的EOCRC进行比较时，关键MAPK途径基因（例如Akt1（5.1％vs. 1.8％vs. 1.8％，P = 0.03），MAPK3（3.6％，0.7％，P = 6.83E-3），NF1（11.6％vs. 6.1％，P = 0.0％，PD） = 0.02）在H/L EOCRC患者中显着富集。
BCL6 受 MAPK/ELK1 轴调控并促进...
引言肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因（1）。肺癌的总体 5 年生存率仍然很低（2）。先前的分子研究已经确定了几种致癌驱动因素，并促进了由 EGFR、ALK、RET 或 ROS1 改变驱动的肺癌令人满意的治疗方法的开发（3）。然而，对于 KRAS 获得功能突变，有效的治疗方法很少，大约 25% 的肺癌病例会发生这种突变。对 KRAS 蛋白结构、动力学和信号转导的了解仍未得到满足，这在很大程度上阻碍了直接或间接针对该致癌基因的特定抑制剂的开发。选择性 KRAS 抑制剂 (KRASi) sotorasib 可与突变半胱氨酸残基形成稳定的共价键，特异性靶向 KRAS(G12C)，已获美国食品药品管理局批准，用于携带 KRAS(G12C) 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗 (4)。然而，治疗期间不可避免地会出现耐药性 (5, 6)。重要的是，肺癌中其他经常突变的 KRAS 形式，如 KRAS(G12D) 和 KRAS(G12V)，仍然无法用药 (7)。靶向 KRAS 的下游效应物，如 MEK，
Glypican-3肝癌缺乏上调MAPK/ ... div>
摘要：Glypican-3（GPC3）在肝细胞癌和肝细胞内瘤中过表达，并且代表了一个重要的治疗靶点，但是GPC3在肝癌中的生物学重要性尚不清楚。迄今为止，有限的数据表征了GPC3敲除（KO）在肝癌中的生物学意义，这些数据本质地按照此目标。在这里，我们报告了GPC3-KO肝癌细胞系的开发和表征，并将其与父母线进行比较。GPC3-KO变体。我们评估了GPC3缺乏症对体外和鼠异种移植模型中致癌作用的影响。通过RNASEQ和Western blot检查了由GPC3缺乏引起的下游细胞信号通路变化。为了确认模型对GPC3靶向药物开发的有用性，我们评估了GPC3选择性抗体GC33的目标参与，该抗体gc33与野生型（Wt Type type（Wt）和Ko liver cancer cancer cystron hir-hir-type-type Xenografts concy-potitronsmemittron-Ememittron-Ememittron-Ememittron-Ememittron-Ememittron-Emejugation。缺失显着降低了肝癌细胞的增殖，迁移和侵袭。此外，与对照异种移植物相比，GPC3-KO肝癌异种移植物的肿瘤生长明显慢。RNA测序分析还显示，GPC3-KO导致与细胞周期调节，侵袭和迁移相关的基因表达降低。 相反，PMAPK/ERK1/2上调，表明具有自适应的补偿性响应。RNA测序分析还显示，GPC3-KO导致与细胞周期调节，侵袭和迁移相关的基因表达降低。相反，PMAPK/ERK1/2上调，表明具有自适应的补偿性响应。具体而言，我们观察到Akt/NFκB/Wnt信号通路中的组件的下调以及与GPC3-KO细胞周期调节有关的分子的下调。KO线表现出对ERK的敏感性提高（GDC09994），而AKT（MK2206）抑制在WT线上更有效。使用基于抗体的正电子发射断层扫描（Immunopet）成像，我们确认
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症中的 MAPK 通路
一个潜在的群体。欧洲呼吸杂志. 2021:2101017。先在网上，后印刷。 3.Badalian-Very G、Vergilio JA、Degar BA、MacConaill LE、Brandner B、Calicchio ML 等人。朗格汉斯细胞组织细胞增生症中的复发性 BRAF 突变。血。 2010；116：1919-23。 4. Davies H、Bignell GR、Cox C、Stephens P、Edkins S、Clegg S 等人。 BRAF 突变
激活的蛋白激酶（MAPK）跨癌症
摘要：有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径对于细胞增殖，生长和存活至关重要。通过BRAF突变对该途径的本构激活会导致激酶的下游激活，从而导致不受控制的细胞生长和癌变。因此，抑制BRAF和下游底物MEK已被证明可有效控制肿瘤的生长和增殖。在过去的十年中，已经研究了几种BRAF和MEK抑制剂，从主要是黑色素瘤到具有BRAF促成的各种癌症。随后，这导致了BRAF/MEK抑制剂的多个食品和药物管理（FDA）批准，用于黑色素瘤，非小细胞肺癌，肿瘤性甲状腺癌，结肠癌，组织细胞增多症，肿瘤性肿瘤，最后是Tumor-agnosticatic指示。在这里，这项全面的审查将涵盖BRAF和MEK抑制剂从黑色素瘤到肿瘤反应的适应症，新颖的药物，挑战，未来方向以及这些药物在个人医学中的重要性。
AMBRA1水平预测黑色素瘤中对MAPK抑制剂的抗性 生物传感器和生物电子学 全球麻疹流行风险 神经病学和精神病学中精确医学的基础和建筑
黑色素瘤中对有丝分裂原活化蛋白激酶抑制剂（MAPKI）的内在耐药性和耐药性仍然是主要的治疗挑战。在这里，我们表明对MAPKI的抗临床发展与黑色素瘤抑制器自噬的肿瘤表达降低有关，而Beclin 1调节剂1（AMBRA1），AMBRA1的较低表达水平预测对MAPKI治疗的反应较差。功能分析表明，AMBRA1的丧失会诱导表型切换，并通过激活局灶性粘附激酶1（FAK1）来策划细胞外信号 - 调控激酶（ERK） - 独立的抗电阻机制。在体外和体内环境中，具有低AMBRA1表达的黑色素瘤对MAPKI疗法表现出内在的抗药性，但对FAK1抑制的敏感性更高。最后，我们表明，最初的MAPKI-敏感黑色素瘤的抗性快速发展归因于以低AMBRA1表达为特征的先前存在的亚克隆，并且与MAPKI和FAK1抑制剂（FAKI）共同处理可有效防止这些肿瘤中抗性的发展。总而言之，我们的发现强调了AMBRA1表达在预测黑色素瘤对MAPKI的反应并支持Faki克服MAPKI诱导抗性的治疗功效的值。