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原始研究ARHGAP6通过Rhoa-Rock1-p38 MAPK信号促进铁毒性抑制乳腺癌肿瘤的生长
背景：铁铁作用是一种不同的铁细胞死亡形式，是由于活性氧（ROS）的产生引起的严重脂质过氧化引起的。乳腺癌患者的生存与Rho鸟苷三磷酸酶水解酶（GTPase）活化蛋白6（ARHGAP6）的肿瘤抑制特性相关。这项研究研究了ARHGAP6对乳腺癌螺栓吞噬作用的影响和机制。方法：使用定量RT-PCR，Western印迹和免疫荧光染色，在基因表达数据集，癌组织样品和细胞中检测到ARHGAP6表达。ARHGAP6。使用5-乙基-2-脱氧尿苷（EDU）测定法测量细胞增殖，并使用LDH细胞毒性测定法测定细胞死亡率。As indicators of ferroptosis, Fe 2+ ion content, lipid ROS, glutathione peroxidase 4 (GPX4), ChaC glutathione specific gamma-glutamylcyclotransferase 1 (CHAC1), prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), solute car- rier family 7 member 11 (SLC7A11), and评估了酰基-COA合成酶长链家族成员4（ACSL4）水平。结果：在癌症组织和细胞中，ARHGAP6显然被下调。ARHGAP6的过表达降低了细胞增殖，细胞死亡升高和脂质ROS，降低了GPX4和SLC7A11，PTGS2，ACSL4和CHAC1增加，并抑制了癌细胞中的RhoA/Rock1和P38 MAPK信号。ARHGAP6敲低与ARHGAP6过表达相反的影响。ARHGAP6 mRNA水平与肿瘤组织中的铁凋亡指标呈正相关。p38 signaling抑制逆转了arhgap6敲低对逆转录病的影响，而rhoa/rock1信号抑制作用损害了arhgap6对p38 mapk信号传导的影响。在小鼠模型中，ARHGAP6以及诱导肌毒死剂RSL3合作的促进性铁氧作用增强并抑制了癌细胞的肿瘤生长。结论：这项研究表明，ARHGAP6通过通过RhoA/Rock1/p38 MAPK信号传递肿瘤来抑制乳腺癌的肿瘤生长。将ARHGAP6与诱导脂肪毒剂诱导剂相结合可能是乳腺癌治疗的有前途的治疗策略。
综述：异常 MAPK 信号为卵巢癌的治疗提供了潜力
摘要：由于缺乏有效的筛查、早期症状不明确、生物标志物描述不清以及缺乏有效的治疗方案，卵巢癌仍然是全球最致命的妇科恶性肿瘤。上皮性卵巢癌 (EOC) 分为五种不同的疾病亚型，占卵巢癌的约 90%。大多数女性处于晚期，导致总体 5 年生存率较低。EOC 的标准治疗是细胞减灭术和铂类化疗；然而，大多数患者会出现复发和铂类耐药性疾病，这凸显了对靶向治疗的迫切需求。EOC 中通过 RAS 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路影响功能获得信号传导的分子改变频率很高，这促使临床前和临床研究 MAPK 通路抑制作为二线治疗的有效性。 RAS/MAPK 通路是一种高度保守的信号转导级联，在癌症中经常被破坏，它调节致瘤表型，包括细胞增殖、存活、迁移、凋亡和分化。本文描述了 MAPK 通路在 EOC 中的作用，重点介绍了该通路的靶向性。针对 EOC 中 MAPK 信号的临床前和临床研究已经确定了几种 MAPK 通路抑制剂，它们在单一疗法和与其他化合物联合使用时具有有效的潜力。因此，抑制 RAS/MAPK 通路正在成为一种治疗卵巢癌的可行策略，可能允许开发个性化疗法并改善受此疾病困扰的女性的预后。关键词：RAS/MAPK、卵巢、浆液性、透明细胞、粘液性、子宫内膜样
旧事重提：针对 MAPK 信号通路的非小细胞肺癌药物再利用方法
非小细胞肺癌 (NSCLC) 是肺癌的一个主要亚型，占全球癌症相关死亡的大多数，约占肺癌的 80% 至 85%。丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路是 NSCLC 的一个重要方面，并有助于推进这种癌症的治疗。针对 Ras/Raf/MEK/ERK 通路是一种有前途的 NSCLC 治疗替代方法，本综述将重点介绍这种方法。靶向药物的引入彻底改变了这种癌症患者的治疗。当与当前系统生物学驱动的策略相结合时，将非癌症药物重新用于新的治疗领域是一种经济高效且有效的技术，可提高发现新药理活性的结果。本文重点介绍了成功的尖端技术，同时重点介绍了 NSCLC 靶向疗法。最终的挑战是将这些重新利用的药物整合到 NSCLC 患者的治疗方案中，以潜在地提高肺癌治愈率。
CHF6297：一种具有鲁棒抗炎活性的新型有效和选择性p38 MAPK抑制剂，适合吸入肺部给药
抑制p38促丝分裂原激活蛋白激酶（MAPKS）是治疗急性和慢性肺炎性疾病的潜在治疗方法。 在这里，我们报告了CHF6297抗炎性作用的体外和体内表征，这是一种新型有效和选择性的p38α抑制剂，旨在吸入递送作为干粉配方。 CHF6297已被证明可以抑制p38α的酶活性，其亚纳摩尔效力（IC 50 = 0.14±0.06 nm），对p38γ和p38Δ的选择性> 1,000倍。 用脂多糖（LPS）以及用TNF-α或香烟烟雾提取物（CSE）刺激的人支气管上皮细胞（BEAS2B）刺激的人外周血单核细胞（PBMC）（PBMC），CHF6297，CHF6297抑制了blow insleukin（IL）-8 low low nOmolor potence。 CHF6297通过使用仅鼻子吸入装置作为微塑料干粉配方，与乳糖剂量依赖性地抑制了LPS诱导的中性粒细胞在支气管肺泡灌洗液（BALF）中抑制LPS诱导的中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的嗜中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的嗜中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的中性粒细胞 - CHF6297。 chf6297对大鼠的剂量施用剂量依赖性地对抗IL-1β（0.3 mg/kg）诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞（ED = 0.22 mg/kg），在BALF中IL-6水平增加（ED 50 = 0.82 mg/kg）。 在暴露于烟草烟雾（TS）的小鼠中，chf6297，鼻内给药（I.N.） 在0.03或0.3 mg/kg时持续4天，剂量依赖性地抑制了BALF中的抗皮质类固醇TS诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞。 在炎热的鼠类粉尘螨（HDM）模型中，哮喘病毒A（IAV）（H3N3）（H3N3），CHF6297（0.1 mg/kg，i.n.）抑制p38促丝分裂原激活蛋白激酶（MAPKS）是治疗急性和慢性肺炎性疾病的潜在治疗方法。在这里，我们报告了CHF6297抗炎性作用的体外和体内表征，这是一种新型有效和选择性的p38α抑制剂，旨在吸入递送作为干粉配方。CHF6297已被证明可以抑制p38α的酶活性，其亚纳摩尔效力（IC 50 = 0.14±0.06 nm），对p38γ和p38Δ的选择性> 1,000倍。用脂多糖（LPS）以及用TNF-α或香烟烟雾提取物（CSE）刺激的人支气管上皮细胞（BEAS2B）刺激的人外周血单核细胞（PBMC）（PBMC），CHF6297，CHF6297抑制了blow insleukin（IL）-8 low low nOmolor potence。CHF6297通过使用仅鼻子吸入装置作为微塑料干粉配方，与乳糖剂量依赖性地抑制了LPS诱导的中性粒细胞在支气管肺泡灌洗液（BALF）中抑制LPS诱导的中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的嗜中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的嗜中性粒细胞 - 抑制LPS诱导的中性粒细胞 - CHF6297。 chf6297对大鼠的剂量施用剂量依赖性地对抗IL-1β（0.3 mg/kg）诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞（ED = 0.22 mg/kg），在BALF中IL-6水平增加（ED 50 = 0.82 mg/kg）。 在暴露于烟草烟雾（TS）的小鼠中，chf6297，鼻内给药（I.N.）CHF6297。chf6297对大鼠的剂量施用剂量依赖性地对抗IL-1β（0.3 mg/kg）诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞（ED = 0.22 mg/kg），在BALF中IL-6水平增加（ED 50 = 0.82 mg/kg）。在暴露于烟草烟雾（TS）的小鼠中，chf6297，鼻内给药（I.N.）在0.03或0.3 mg/kg时持续4天，剂量依赖性地抑制了BALF中的抗皮质类固醇TS诱导的嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞。在炎热的鼠类粉尘螨（HDM）模型中，哮喘病毒A（IAV）（H3N3）（H3N3），CHF6297（0.1 mg/kg，i.n.）与已处理的IAV/HDM挑战小鼠相比，气道中性粒细胞显着降低。将CHF6297以无效的本质（0.03 mg/kg）的效果加入布德索尼德时，它增强了类固醇的抗炎性作用。Overall, CHF6297 effectively counteracted lung in fl ammation in experimental models where corticosteroids exhibit limited anti-in fl ammatory activity, suggesting a potential for the treatment of acute exacerbations associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma, acute lung injury (ALI), and viral-induced hyperin fl ammation.
慢性粒细胞白血病的基因组规模 CRISPR 敲除筛选发现了新的耐药机制以及内在的细胞凋亡和 MAPK 信号传导
摘要 了解癌症的耐药机制对于发现新的“可用药”靶点至关重要。高效的基因筛选是解释新细胞过程（如癌症治疗耐药性）的重要工具，而如今，借助 CRISPR-Cas9 基因编辑技术、下一代测序和生物信息学，这种筛选现在变得更加可能。伊马替尼通过靶向和阻断 BCR-ABL1 的激酶活性来特异性消除慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞；然而，仍然存在对治疗的耐药性。为了发现不依赖于 BCR-ABL1 的伊马替尼耐药机制，我们利用基因组规模的 CRISPR 敲除文库在 K562 细胞上体外筛选伊马替尼敏感基因。我们发现了一些似乎对伊马替尼诱导的细胞死亡至关重要的基因，例如促凋亡基因 (BIM、BAX) 或 MAPK 抑制剂 SPRED2。具体而言，使用 BH3 类似物重建 BIM 敲除 (KO) 细胞中的细胞凋亡，或使用 MEK 抑制剂抑制 SPRED2 KO 细胞中的 MAPK 信号传导，可恢复对伊马替尼的敏感性。在这项研究中，我们发现了之前确定的调节 CML 细胞系对伊马替尼反应的途径和新途径，例如 Mediator 复合物、mRNA 加工和蛋白质泛素化的影响。使用联合疗法针对这些特定的基因病变可以克服耐药表型，并为精准肿瘤学的应用铺平道路。
维生素D3抑制p38 MAPK和与衰老相关的炎症介质分泌，衰老成纤维细胞会影响衰老期间免疫反应的
fi g u r e 2 1,25（OH）2 D 3抑制成纤维细胞中衰老相关的介体和阻滞p38 MAPK。非元素和衰老成纤维细胞用10 nm 1,25（OH）2 d 3进行7天处理。（a）使用细胞仪珠阵列（n = 7）进行CCL2，IL-6和IL-8的定量。7天后计数非元素和衰老细胞的细胞数量，并根据其非年代对照组的细胞数成比例地调节衰老细胞上清液中的细胞数和浓度。（b）使用Western blot（c）（c）累积数据（n = 9）的Phosho-P38 MAPK（P-P38），总P38 MAPK和GAPDH的代表性印迹。数据表示为平均值±SEM，并使用单向方差分析和Dunn的多重比较测试进行比较。*p≤0.05; **p≤0.01; ***p≤0.001。
出版商更正：疟原虫色素通过激活人类 iPSC 衍生的神经元中的 DNA 损伤、p38 MAPK 和神经退行性通路诱发疟疾
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新型 c-Met 抑制剂白鲜碱通过下调 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 信号通路抑制肺癌细胞增殖
白鲜碱 (Dictamnine, Dic) 是一种从白鲜根皮中分离出来的天然小分子呋喃喹啉生物碱，据报道具有抗癌特性。然而，人们对 Dic 的直接靶蛋白和抗癌机制知之甚少。在目前的研究中，发现 Dic 可在体外和体内抑制肺癌细胞的生长，并通过抑制受体酪氨酸激酶 c-Met 的磷酸化和活化来减弱 PI3K/AKT/mTOR 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路的活化。此外，使用细胞热位移分析 (CETSA) 和药物亲和力响应靶标稳定性 (DARTS) 分析证实了 Dic 与 c-Met 的结合。在所有测试的癌细胞系中，Dic 对 c-Met 依赖性 EBC-1 细胞增殖的抑制作用最强 (IC 50 = 2.811 μ M)。值得注意的是，Dic 显示出协同作用，可提高表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 耐药肺癌细胞对吉非替尼和奥希替尼的化学敏感性。这些结果表明，Dic 是一种 c-Met 抑制剂，可作为治疗肺癌的潜在治疗剂，尤其是针对 EGFR TKI 耐药和 c-Met 依赖性肺癌。
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
AMBRA1水平预测黑色素瘤中对MAPK抑制剂的抗性
微流体设备在文献中越来越广泛地广泛应用于众多令人兴奋的应用，从化学研究到护理设备，通过药物开发和临床方案。但是，设置这些微环境，引入了局部控制所研究现象所涉及的变量的必要性。因此，文献深入探讨了引入感应元素以研究微流体设备内部的物理量和生化浓度的可能性。生物传感器，特别是其高精度，选择性和响应性而闻名。但是，他们的信号可能具有挑战性的解释，必须仔细分析以执行正确的信息。此外，已经证明了适当的数据分析，即使是为了提高生物传感器的质量。在这方面，机器学习算法无疑是从事这项工作的最合适的方法之一，自动从数据中学习并强调生物传感器信号的特性充其量。有趣的是，它也被证明可以使微流体设备本身受益，这是一种新的范式，即文献开始命名“智能的微流体学”，理想情况下可以在这些学科中结束这种有益的互动。本综述旨在证明三合会微流体 - 生物传感器计算学习的优势，该学习仍然很少使用，但具有很好的视角。简要描述了单个实体后，不同的部分将证明双重相互作用的好处，并强调采用了审查的三合会范式的应用。