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通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。
研究论文 Juniperus indica Bertol.提取物与顺铂协同作用，通过抑制AKT/mTOR和MAPK信号传导来对抗黑色素瘤细胞
杜松是一种属于杜松属的草本植物，在传统医学中常用于提神醒脑和利尿。然而，很少有研究报道 J. indica Bertol 的功能。因此，本研究旨在探讨 J. indica Bertol. 提取物 (JIB 提取物) 对黑色素瘤细胞的抗肿瘤和协同潜力。我们的结果表明 JIB 提取物具有抗黑色素瘤活性。JIB 提取物诱导细胞周期停滞在 G 0 /G 1 期，并降低细胞周期蛋白和 cdk 蛋白表达。此外，JIB 提取物抑制 AKT/mTOR 信号传导和 MAPK 信号传导，从而抑制黑色素瘤细胞的生长和增殖。此外，JIB 提取物通过 caspase 级联诱导 B16/F10 细胞凋亡。根据 JIB 提取物的抗黑色素瘤能力，评估顺铂和 JIB 提取物的协同作用。结果表明，JIB提取物与顺铂联合使用，通过阻断细胞周期进程和AKT/mTOR和MAPK信号传导以及诱导细胞凋亡，增强了对细胞生长、增殖和存活的抑制。总之，我们的结果表明JIB提取物对B16/F10细胞具有抗肿瘤作用并与顺铂产生协同作用，表明JIB提取物有可能被开发为黑色素瘤的辅助疗法。
2025; 21（4）：1603-1618。 doi：10.7150/ijbs.101962研究论文PRP19/CDC5L通过激活MAPK途径介导的同型
背景：胃癌（GC）治疗的最新进展并未显着提高5年的存活率，也没有显着降低高复发率。这凸显了需要进一步研究以探索GC的基本机制的必要性。细胞分裂周期5样蛋白（CDC5L）与肿瘤的各种恶性行为有关。方法：我们使用癌症基因组图集（TCGA）和临床标本的数据研究了胃癌（GC）中CDC5L的表达。为了探索CDC5L在GC中的作用，我们在体外和体内测定中进行了使用荧光素酶报告测定，共免疫沉淀（CO-IP）和质谱法（MS）的分子机制研究（MS）。结果：我们的发现表明，GC中CDC5L的显着升高，CDC5L的过表达与较差的生存率，晚期TNM阶段和GC患者的病理级别相关。体外，CDC5L的干扰显着抑制GC进展。 我们发现，前MRNA加工因子19（PRP19）直接与CDC5L启动子结合，增强其转录并抑制其溶酶体介导的降解。 此外，Co-IP和MS分析表明，CDC5L与MAPK1相互作用，激活MAPK信号轴并因此增强了GC中的同源重组。 结论：总而言之，我们的研究证实PRP19上调了与MAPK1结合的Cdc5l表达，从而通过MAPK途径介导的同源重组促进GC进展。 靶向CDC5L可能是GC精确治疗的一种有希望的策略。体外，CDC5L的干扰显着抑制GC进展。我们发现，前MRNA加工因子19（PRP19）直接与CDC5L启动子结合，增强其转录并抑制其溶酶体介导的降解。此外，Co-IP和MS分析表明，CDC5L与MAPK1相互作用，激活MAPK信号轴并因此增强了GC中的同源重组。结论：总而言之，我们的研究证实PRP19上调了与MAPK1结合的Cdc5l表达，从而通过MAPK途径介导的同源重组促进GC进展。靶向CDC5L可能是GC精确治疗的一种有希望的策略。
EDDC出版物2024
AUM001/TINODASERTIB的药效学评估，这是促促促促孔线链蛋白激酶激活蛋白激酶（MAPK）的抑制剂（MAPK） - 临床前模型中的蛋白质激酶1，2（MNK1/2）的蛋白质激酶1，2（MNK1/2）AUM001/TINODASERTIB的药效学评估，这是促促促促孔线链蛋白激酶激活蛋白激酶（MAPK）的抑制剂（MAPK） - 临床前模型中的蛋白质激酶1，2（MNK1/2）的蛋白质激酶1，2（MNK1/2）
MAPK 抑制治疗儿童低级别胶质瘤的耐药性、反弹和复发再生长模式：一种改进的德尔菲法建立基于国际共识的定义-国际儿童低级别胶质瘤联盟
摘要 儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 是最常见的儿童脑肿瘤组。当无法进行根治性切除时，其自然病程是一种慢性疾病，肿瘤稳定期和肿瘤进展期交替出现。虽然总体存活率很高，但许多患者会经历严重的、可能终生的疾病。由于突变事件，大多数 pLGG 具有潜在的 RAS/MAPK 通路激活，导致在临床试验中使用分子靶向疗法，最近监管机构批准了 BRAF 和 MEK 抑制组合用于 BRAFV600E 突变的 pLGG。尽管活动令人鼓舞，但由于药物耐药性，治疗期间可能会发生肿瘤复发，停止治疗后可能会出现肿瘤复发，或者据报道，一些患者在停止靶向治疗后 3 个月内出现快速反弹生长。在 pLGG 中，这些再生模式的定义尚未得到很好的描述。因此，国际儿童低级别胶质瘤联盟（一个由全球医生和科学家组成的团体）成立了耐药性、反弹和复发 (R3) 工作组，以研究耐药性、反弹和复发。采用改良的德尔菲方法，针对 pLGG 的再生模式制定了基于共识的定义和建议，并特别提到了靶向治疗。
背景方法目标结果cont'...
图4。转录因子PHA-4和SKN-1可能在MAPK信号控制下起作用：PVIT-3 :: MCHERRY中PHA-4和SKN-1的敲低； RNAi（a）的DRL-1突变体（a）表明，这些转录因子在DRL-1 MAPK信号的下游作用，以负调节生长和细胞间的Lipid Lipid运输。通过遗传交叉在SKN-1和PHA-4的基因座和PHA-4的菌株中菌株创建蠕虫菌株，并在MAPKS DRL-1和FLR-4上辅助，从而可以在正常和破坏的MAPK信号（B）下可视化转录因子的细胞定位（b）。生长素诱导的DRL-1敲低DRL-1降低了SKN-1核定位（C）的明显发生率（C），这表明SKN-1可能会在控制MAPK信号传导的控制下调节植物生成，也许可以保护脂质转运失调。
MAPK 抑制治疗儿童低级别胶质瘤的耐药性、反弹和复发再生长模式：一种改进的德尔菲法，用于建立基于国际共识的定义——国际儿童低级别胶质瘤联盟
摘要 儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 是最常见的儿童脑肿瘤组。当无法进行根治性切除时，其自然病程是一种慢性疾病，肿瘤稳定期和肿瘤进展期交替出现。虽然总体存活率很高，但许多患者会经历严重的、可能终生的疾病。由于突变事件，大多数 pLGG 具有潜在的 RAS/MAPK 通路激活，导致在临床试验中使用分子靶向疗法，最近监管机构批准了 BRAF 和 MEK 抑制组合用于 BRAFV600E 突变的 pLGG。尽管活动令人鼓舞，但由于药物耐药性，治疗期间可能会发生肿瘤复发，停止治疗后可能会出现肿瘤复发，或者据报道，一些患者在停止靶向治疗后 3 个月内出现快速反弹生长。在 pLGG 中，这些再生模式的定义尚未得到很好的描述。因此，国际儿童低级别胶质瘤联盟（一个由全球医生和科学家组成的团体）成立了耐药性、反弹和复发 (R3) 工作组，以研究耐药性、反弹和复发。采用改良的德尔菲方法，针对 pLGG 的再生模式制定了基于共识的定义和建议，并特别提到了靶向治疗。
将 VS-6766 确立为 RAS 治疗的支柱……
• KRAS 是癌症中最常见的突变致癌基因之一，它通过激活 RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路刺激肿瘤生长。针对 MAPK 通路的药物已显示出对 KRAS 驱动的癌症的临床益处，包括 RAF、MEK 和 KRAS G12C 抑制剂 1,2 。 • 然而，阻断 RAS 通路中的单个节点似乎不足以产生深度和持久的反应，同时靶向 MAPK 通路中的多个节点（垂直阻断；图 1A ）可能会改善反应 3 。 • 此外，MAPK 通路阻断的功效可能通过激活耐药通路来规避，因此，可能有必要同时靶向 MAPK 通路和相关的平行通路，例如 AKT/mTOR 通路（平行抑制；图 1B ） 4 。 • VS-6766 是一种双重 RAF/MEK 抑制剂，可通过一种药物独特地垂直抑制 MAPK 通路（图 2）5。临床上，VS-6766 作为单一疗法或与粘着斑激酶 (FAK) 抑制剂 defactinib 联合使用，在治疗接受过大量治疗的各种 KRAS 突变实体瘤患者中表现出良好的耐受性和客观反应 6,7。• 在这里，我们测试了以下假设：将 VS-6766 与针对 RAS 通路中其他节点的药物（垂直阻断）和针对平行通路的药物（平行抑制）相结合可能会产生卓越的抗肿瘤功效。由于信号传导因肿瘤类型和 KRAS 突变变体而异，因此测试了 16 种不同细胞系和 14 种不同药物。
p53 家族对黑色素瘤靶向治疗的耐药性
摘要：转移性黑色素瘤是最具侵袭性的肿瘤之一，其频繁突变会影响 MAPK 通路的组成部分，主要是蛋白激酶 BRAF。尽管对 BRAF 抑制剂的初始反应很有希望，但黑色素瘤会因耐药性的产生而进展。除了频繁重新激活 MAPK 或激活 PI3K/AKT 信号通路外，最近还有研究表明 p53 通路会导致对靶向 MAPK 抑制剂治疗的获得性耐药。经典肿瘤抑制因子 p53 在黑色素瘤中通过多种机制失活。TP53 基因和其他两个家族成员 TP63 和 TP73 编码多种蛋白质亚型，这些亚型在肿瘤发生过程中表现出不同的功能。p53 家族亚型可以通过使用替代启动子和/或在 C 端和 N 端剪接来产生。各种 p53 家族亚型在黑色素瘤细胞系和肿瘤样本中都有表达，其中几种亚型已被证实在黑色素瘤中具有特定功能，影响增殖、存活、转移潜能、侵袭、迁移和治疗反应。特别令人感兴趣的是 p53 家族亚型表达增加，并直接参与黑色素瘤细胞对 MAPK 抑制剂的获得性耐药性，这意味着调节它们的表达或靶向它们的功能通路可能是克服黑色素瘤对 MAPK 抑制剂耐药性的潜在治疗策略。
环手指149相关是咽部肌肉命运规范的FGF/MAPK独立调节
摘要：在胚胎发育过程中，细胞敏化的规范产生了组织形成的专用谱系。在构成双膜和脊椎动物的olfactores中，心脏型纤维壁是由心脏和分支肌肉的多能祖细胞形成的。海囊ciona是一个具有细胞分辨率的心咽命运规范的强大模型，因为只有两个双侧双脑脑咽后祖细胞会引起心脏和咽肌肉（也称为咽肌肉（也称为鼻鼻涕siphon siphon suscles assm assm）。这些祖细胞是多琳的，就像它们表达了早期的ASM和心脏特异性文字的结合，这些文字限于其相应的前体，即定向和不对称的划分。在这里，我们确定了引发基因环149相关的基因环（RNF149-R），后来限于心脏祖细胞，但似乎调节心脏咽中脑中咽部中的咽部肌肉命运的规范。CRISPR/CAS9介导的RNF149-R功能的损失会损害心房的虹吸肌肉形态发生，并下调TBX1/10和EBF，这是咽肌命运的两个关键决定因素，同时上调心脏特异性基因的表达。These phenotypes are reminiscent of the loss of FGF/MAPK signaling in the cardiopharyngeal lineage, and an integrated analysis of lineage-specific bulk RNA-seq profiling of loss-of-function perturbations has identified a significant overlap between candidate FGF/MAPK and Rnf149-r target genes.但是，功能交互分析表明RNF149-R不会直接调节FGF/MAPK/ETS1/2途径的活性。相反，我们提出RNF149-R在共享目标上以及通过（a）单独的途径（s）上平行于共享目标的FGF/MAPK信号传递。