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DCC-3116，一种自噬的第一类选择性ULK1/2抑制剂，与试剂盒抑制剂ripretinib结合使用，可诱导G
AKT，蛋白激酶B; AMPK，单磷酸腺苷激活的蛋白激酶； ASR，适应性应激反应； ATG13，自噬相关蛋白13;出价，每天两次； CRO，临床研究组织； del，删除； DMSO，二甲基磺氧化物； ELISA，酶联免疫吸附测定； ERK，细胞外信号 - 调节激酶； GFP，绿色荧光蛋白；要点，胃肠道肿瘤； IC 50，最大抑制浓度的一半； LC3，微管相关的蛋白质轻链3; MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Mek，Mapk激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PATG13，磷酸化ATG13； PI3K，磷酸肌醇3-激酶； RAF，快速加速的纤维肉瘤丝氨酸/苏氨酸激酶； Ras，大鼠肉瘤小GTPase蛋白； Rheb，Ras同源物富含大脑； RTK，受体酪氨酸激酶； SEM，平均值的标准误差； TGI，肿瘤生长抑制； ULK，UNC-51样的自噬激活激酶。AKT，蛋白激酶B; AMPK，单磷酸腺苷激活的蛋白激酶； ASR，适应性应激反应； ATG13，自噬相关蛋白13;出价，每天两次； CRO，临床研究组织； del，删除； DMSO，二甲基磺氧化物； ELISA，酶联免疫吸附测定； ERK，细胞外信号 - 调节激酶； GFP，绿色荧光蛋白；要点，胃肠道肿瘤； IC 50，最大抑制浓度的一半； LC3，微管相关的蛋白质轻链3; MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Mek，Mapk激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PATG13，磷酸化ATG13； PI3K，磷酸肌醇3-激酶； RAF，快速加速的纤维肉瘤丝氨酸/苏氨酸激酶； Ras，大鼠肉瘤小GTPase蛋白； Rheb，Ras同源物富含大脑； RTK，受体酪氨酸激酶； SEM，平均值的标准误差； TGI，肿瘤生长抑制； ULK，UNC-51样的自噬激活激酶。
癌症生物学博士后研究员 - 里昂
关于团队“转移性黑色素瘤中的粘附和信号传导”研究团队致力于通过更好地理解肿瘤起始和进展机制，从而发现癌细胞的新脆弱性。MAPK途径的过度激活负责黑色素瘤的形成和发育。 阻止该途径的靶向疗法已表现出临床功效，但其影响受到阻力发展的限制。 在此途径中识别新目标可以改善当前疗法。 我们以前已经在黑色素瘤中建立了鲜为人知的MAPK途径调节剂的功能。 最近，我们发现了该途径的另一个调节剂，该途径可以代表癌细胞中的新脆弱性。 但是，其确切的作用尚待确定。 我们将在人黑色素瘤细胞系中的机理研究与斑马鱼中的强大遗传操纵技术结合在一起，并在临床样本中进行了分析，以研究候选基因的作用，以期开发针对侵略性癌症的创新疗法。 该团队是在2020年底成立的，由2名博士学位学生，2名博士后研究人员和2位研究助理组成，并从足够的资金中受益。MAPK途径的过度激活负责黑色素瘤的形成和发育。阻止该途径的靶向疗法已表现出临床功效，但其影响受到阻力发展的限制。在此途径中识别新目标可以改善当前疗法。我们以前已经在黑色素瘤中建立了鲜为人知的MAPK途径调节剂的功能。最近，我们发现了该途径的另一个调节剂，该途径可以代表癌细胞中的新脆弱性。但是，其确切的作用尚待确定。我们将在人黑色素瘤细胞系中的机理研究与斑马鱼中的强大遗传操纵技术结合在一起，并在临床样本中进行了分析，以研究候选基因的作用，以期开发针对侵略性癌症的创新疗法。该团队是在2020年底成立的，由2名博士学位学生，2名博士后研究人员和2位研究助理组成，并从足够的资金中受益。
MNK 蛋白作为白血病治疗靶点
摘要：在白血病中，对治疗的耐药性是生存的主要问题。MAPK 相互作用激酶 (MNK) 已被确定为致癌相关信号的重要激活剂，并且可能是耐药性的介质。最近在白血病模型（尤其是急性髓系白血病 (AML)）中的研究集中于将 MNK 与其他抑制剂一起靶向或用 MNK 抑制剂治疗化疗耐药细胞。这些组合形式的 MNK 抑制剂的疗效的临床前证明表明在临床试验中具有良好的应用潜力。正在积极优化 MNK 抑制剂并在白血病模型中进行测试，这可能对未来具有重要意义。这些研究进一步加深了对 MNK 在癌症中的作用机制的理解，可以转化为临床研究。关键词：MNK、耐药性、MAPK、eIF4E、AML
DUSP4 通过调节 MITF 保护 BRAF 和 NRAS 突变黑色素瘤免受致癌基因过量的影响
MAPK 抑制剂 (MAPKi) 仍然是转移性黑色素瘤标准治疗的重要组成部分。然而，对这些药物的获得性耐药性限制了它们的治疗效果。肿瘤细胞可以通过重新激活 ERK 而对 MAPKi 产生抗性。当发生这种情况时，肿瘤通常对停药变得敏感。这种药物成瘾表型是由致癌途径的过度激活引起的，这种现象通常被称为致癌基因过量。几种反馈机制参与调节 ERK 信号传导。然而，在突变黑色素瘤中充当致癌基因过量守门人的基因仍然未知。在这里，我们证明 ERK 磷酸酶 DUSP4 的耗竭会导致药物初治和药物耐药突变黑色素瘤细胞中的 MAPK 活化达到毒性水平。重要的是，ERK 过度激活与谱系定义基因（包括 MITF）的下调有关。我们的研究结果为治疗获得性 MAPKi 耐药性和无法耐受 MAPKi 的突变黑色素瘤患者提供了一种替代治疗策略。
r e v i e w的作用：系统评价MNK蛋白作为白血病的治疗靶标
摘要：在白血病中，对治疗的抵抗是生存的主要关注点。MAPK相互作用激酶（MNK）已被鉴定为致癌性相关信号的重要激活剂，可能是抗药性的介体。在白血病模型，尤其是急性髓样白血病（AML）中的最新研究已重点是将MNK与其他抑制剂一起靶向MNK或用MNK抑制剂治疗耐化学疗法 - 耐化学细胞。MNK抑制剂在这些组合格式中的功效的临床前证明表明，在临床试验中具有有希望的潜力。在白血病模型中优化MNK抑制剂和测试正在积极追求，并可能对未来具有重要意义。这些研究正在进一步了解癌症中MNK的机制，这可能转化为临床研究。关键字：MNK，阻力，MAPK，EIF4E，AML
生物化学和生物物理学Acta
1。恶性间皮瘤简介。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。233 1.1。 MM分子生物学的概述。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 233 1.2。 石棉和MM。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。233 1.1。MM分子生物学的概述。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。233 1.2。 石棉和MM。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。233 1.2。石棉和MM。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。234 1.3。SV40和mm。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。234 1.4。Erione和MM。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。Erione和MM。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>235 2。 div>真实和MM。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 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靶向激酶抑制剂在黑色素瘤治疗中的未来
黑色素瘤是一种人体色素生成细胞的癌症，其发病率正在上升。针对 MAPK 通路激酶的靶向抑制剂已被批准用于治疗 BRAF 突变型转移性皮肤黑色素瘤，并可提高患者的生存率。这些疗法的疗效受耐药性限制，且比免疫检查点抑制更不持久。相反，罕见的黑色素瘤亚型对于晚期疾病的治疗选择很少，而 MAPK 通路靶向药物的抗肿瘤作用极小。尽管如此，靶向激酶抑制剂在黑色素瘤中仍有发展前景：可用于辅助或新辅助治疗等新应用，以及与免疫疗法或其他靶向疗法的新组合。临床前研究继续确定肿瘤依赖性及其相应的可操作药物靶点，为合理的靶向激酶抑制剂组合作为黑色素瘤的个性化医疗方法铺平了道路。© 2022 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY 许可 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 开放获取的文章。
rasopathies和心脏表现-NSF -PAR
作为二进制开关，RAS蛋白在信号传导过程中切换到ON/OFF状态，并且在正常条件下处于皮带上。然而，在RAS相关疾病（例如癌症和rasopathies）中，调节RAS信号传导的基因中的突变或RAS本身会永久激活RAS蛋白。 该开关的结构基础已被充分理解；但是，调节RAS蛋白的确切机制尚不清楚。 RAS/MAPK综合征是由与RAS/丝裂原激活的蛋白激酶途径相关的基因种系突变引起的多系统发育障碍，影响了1,000-2,500名儿童中的1个。 这些包括多种疾病，例如Noonan综合征（NS）和NS相关疾病（NSRD），例如有氧运动面（CFC）综合征（CFC）综合征，Costello综合征（CS）和NS，NS和NS具有多种发张术（NSML，NSML，也称为NSML，也称为Leopard Syndrome）。 经常表现出与rasopathies相关的心肌病（CM）和肥厚的心肌病，这表明rasopathies可能是CM的潜在致病因素。 但是，当前的支持证据是零星且不清楚的。 rasopathy患者还表现出各种先天性心脏病（CHD）。 超过15个基因编码RAS/MAPK信号通路的成分，这些基因对于细胞周期至关重要，在扩散，分化，生长和代谢中扮演调节作用。 这些基因与这些综合征的分子遗传发病机理有关。 然而，一方面给定综合征的遗传异质性，另一方面的等位基因在诊断RAS/MAPK相关疾病方面很难进行分类。然而，在RAS相关疾病（例如癌症和rasopathies）中，调节RAS信号传导的基因中的突变或RAS本身会永久激活RAS蛋白。该开关的结构基础已被充分理解；但是，调节RAS蛋白的确切机制尚不清楚。RAS/MAPK综合征是由与RAS/丝裂原激活的蛋白激酶途径相关的基因种系突变引起的多系统发育障碍，影响了1,000-2,500名儿童中的1个。这些包括多种疾病，例如Noonan综合征（NS）和NS相关疾病（NSRD），例如有氧运动面（CFC）综合征（CFC）综合征，Costello综合征（CS）和NS，NS和NS具有多种发张术（NSML，NSML，也称为NSML，也称为Leopard Syndrome）。经常表现出与rasopathies相关的心肌病（CM）和肥厚的心肌病，这表明rasopathies可能是CM的潜在致病因素。但是，当前的支持证据是零星且不清楚的。rasopathy患者还表现出各种先天性心脏病（CHD）。超过15个基因编码RAS/MAPK信号通路的成分，这些基因对于细胞周期至关重要，在扩散，分化，生长和代谢中扮演调节作用。这些基因与这些综合征的分子遗传发病机理有关。然而，一方面给定综合征的遗传异质性，另一方面的等位基因在诊断RAS/MAPK相关疾病方面很难进行分类。尽管在大多数ras病中都有某些遗传均匀性，但几种ras病是等位基因疾病。这个等级性指出了关键信号节点的作用，并阐明了这些相关综合征之间的重叠。尽管在理解因果突变的病理生理学方面取得了长足的进步，并且对因果突变的鉴定以及对其病理生理后果的功能分析，但对于许多被诊断出患有RASOPARSATIS的患者仍有未知的因果基因。
Cas9 肿瘤耐药性筛选
全基因组CRISPR/Cas9筛选是一种在特定条件下定位位点的简便筛选方法，已被用于肿瘤耐药研究中寻找潜在的耐药相关基因，对进一步治疗获得性耐药的恶性肿瘤具有重要意义。近年来，涉及全基因组CRISPR/Cas9筛选的研究逐渐增多。本文综述了近年来全基因组CRISPR/Cas9筛选在药物耐药中的应用，涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制剂、聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）、烷化剂、有丝分裂抑制剂、抗代谢物、免疫检查点抑制剂（ICI）和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂（CDKI）。总结了KEAP1/Nrf2通路、MAPK通路、NF-κB通路等耐药通路，并分析了全基因组CRISPR/Cas9筛选技术的应用限制和条件。
MKP1通过通过LKB1核保留抑制AMPK活性来促进非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是由肝细胞死亡通过caspase 6的激活而触发的，这是由于腺苷一磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶-Alpha（AMPKα）活性的降低而引起的。增加的肝细胞膜死亡会促进肝纤维化的炎症。我们表明，在纳什患者和纳什饮食中喂养的雄性小鼠中，核定定位的有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸酶-1（MKP1）上调。这项工作的重点是研究MKP1是否以及如何参与NASH的发展。在NASH条件下增加氧化应激，诱导MKP1表达，导致核p38 MAPK去磷酸化并减少肝激酶B1（LKB1）磷酸化，以促进LKB1核出口所需的位点。nash饮食中MKP1的肝缺失喂养雄性小鼠将核LKB1释放到细胞质中，以激活AMPKα并防止肝细胞死亡，炎症和NASH。因此，需要核定定位的MKP1- P38 MAPK-LKB1信号传导才能抑制触发肝细胞死亡和NASH发展的AMPKα。