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CRISPR 介导的 EGFR 过表达消融与舒尼替尼联合可显著抑制肾细胞癌增殖
受体酪氨酸激酶，如 VEGFR、PDGFR 和 EGFR，在肾癌中起着重要作用。在本研究中，我们研究了 EGFR 敲除作为肾细胞癌 (RCC) 的治疗方法。我们发现，与其他常用细胞系（如 HEK293、A549、Hela 和 DLD1）相比，肾细胞癌细胞系 (RC21) 的 EGFR 表达更高。通过 CRISPR/Cas9 消融 EGFR 可显著抑制肿瘤细胞生长并激活 MAPK（pERK1/2）通路。VEGFR 和 PDGFR 抑制剂舒尼替尼可减弱 EGFR 缺失诱导的 MAPK（pERK1/2）和 pAKT 表达，并进一步抑制 EGFR -/- 细胞增殖。我们发现 EGFR 的缺失最终会导致对 SAHA 和顺铂的耐药性。此外，EGFR缺失可诱导G2/M期停滞，并导致肾细胞癌对TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）的抵抗力增强。因此，单独使用CRISPR/Cas9或与舒尼替尼联合消融过表达的EGFR可能是肾细胞癌的新治疗选择。
靶向KRAS突变肺癌：隧道末端的光
数十年来，KRAS突变肺腺癌（LUAD）一直对基于个性化医学的治疗策略难治性，这是因为设计抑制剂的复杂性可以选择性地靶向具有可接受毒性的KRAS和下游靶标。选择性KRAS G12C抑制剂的最新发展是自鉴定为人类基因以来40年的激烈研究工作后的地标。在这里，我们讨论了负责快速发展对这些抑制剂的耐药性的机制，以及克服这一限制的潜在策略。还审查了旨在通过靶向上游激活剂或下游效应子来抑制KRAS致癌信号传导的其他治疗策略。最后，我们讨论了靶向有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径的效果，这是基于MEK和ERK抑制剂在临床试验中的失败，以及由于其与MAPK无关的活性而导致的RAF1作为潜在靶标的近期鉴定。这些新的发展共同开放了新的途径，可以有效地治疗Kras突变体Luad。
嵌套-IND-NST-628-PR_v240327_FINAL.pdf
公司预计将于 2024 年上半年开始对患有 MAPK 通路基因改变的晚期实体瘤患者进行 NST-628 的 1 期研究给药 马萨诸塞州剑桥，2024 年 3 月 28 日 — Nested Therapeutics 是一家生物技术公司，开创了用于治疗难治癌症的下一代精准医疗平台，今天宣布美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了 NST-628 的试验性新药 (IND) 申请，用于治疗患有 RAS-MAPK 通路基因改变的晚期实体瘤患者。NST-628 是一种机制新颖、完全脑渗透的非降解泛 RAF/MEK 分子胶，靶向 RAS-MAPK 通路中的 RAF 和 MEK 节点。 Nested 首席医疗官 Philip Komarnitsky 医学博士、哲学博士表示：“目前已获批准的疗法无法治疗绝大多数 KRAS、NRAS 和 BRAF 突变型肿瘤，因此迫切需要为这些难以治疗的癌症患者提供卓越、持久疗效和耐受性的新药。我们相信，NST-628 有潜力为患有 RAS-MAPK 通路变异的晚期实体瘤患者提供差异化的临床特性，包括卓越的治疗指数和预防通路再激活。NST-628 的 IND 批准是我们首个临床阶段项目推进的重要一步，临床试验地点已经启动，我们期待在今年上半年为该试验的首批患者给药。”该项 I 期开放标签、单臂、两部分研究 (NCT06326411) 旨在研究单药 NST-628 对已用尽标准治疗方案的 RAS-MAPK 通路突变/依赖性晚期实体瘤成年患者使用的安全性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和初步疗效。该研究包括两部分：剂量递增（A 部分）和剂量扩大（B 部分）。A 部分的主要目标是描述 NST-628 的安全性并确定 B 部分的推荐剂量。欲了解更多信息，请访问 clinicaltrials.gov。关于 NST-628 NST-628 是一种完全脑渗透、机制新颖的非降解分子胶，可靶向 RAS/MAPK 通路中的多个节点。 NST-628 的开发基于 Nested 对信号复合物在癌症中形成和功能的专有结构见解，并解决了其他 MAPK 靶向化合物的常见缺陷，这些化合物仍然无法通过信号通路重新激活来规避耐药性风险。评估与 RAS/MAPK 驱动的细胞和患者衍生模型相关的所有生物标志物的临床前数据共同表明，与其他单独或联合使用的 MAPK 靶向化合物相比，NST-628 具有卓越的抗肿瘤活性，包括在 RAS 和中枢神经系统植入肿瘤模型中，以及耐受性。通过优化半衰期和代谢特征，NST-628 在每日给药计划中实现了卓越的治疗指数以及完全内在血脑屏障渗透性，这些数据支持了 NST-628 作为 RAS 和 RAF 驱动癌症的一流治疗方案的潜力。
IL-6 细胞因子家族中具有更多多效性 - -ORCA
另一层调节。早期对 OSM 信号的研究提供了这种复杂性的一个例子。人类 OSM 可以通过由 OSMR 或 LIFR 组成的 gp130 受体盒发出信号，当通过 LIFR 发出信号时，OSM 可以控制通常与 LIF 相关的活动（例如造血、全能性）。同样，CNTF 与 IL-6R 的结合亲和力较低，可能通过由 IL-6R 和 LIFR 组成的 gp130 受体盒在中枢神经系统内引发类似 IL-6 的活动（图 2）。思考为什么存在这些共同的关系很重要。这些相互作用是否会导致信号传导潜力的差异，如研究描述 IL-11 激活细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶 (ERK/MAPK) 信号所示，据称这比报道的 IL-6 更为突出 [8]。根据 Weitz 等人的数据，Il6ra/小鼠在伤口愈合过程中表现出增强的 ERK/MAPK 信号传导 [9] 。如果 IL-6 信号传导和 IL-11 信号传导确实不同，那么当 IL-6 通过 IL-11R 起作用时，从分子上定义信号转导途径将会很有趣。
钙调神经酶和HOG1的坐标作用通过细胞周期网络的多个节点介导应力响应
在暴露于环境压力源时，细胞在适应并恢复体内平衡时会瞬时阻止细胞周期。所有细胞的挑战是区分应力signal，并与细胞周期停滞协调适当的适应性反应。在这里，我们研究了磷酸酶钙调蛋白（CN）在应力反应中的作用，并证明CN激活了酵母和人类细胞中的HOG1/p38途径。在酵母中，MAPK HOG1响应几个经过良好研究的Osmossressors瞬时激活。我们表明，当应激源同时激活CN和HOG1时，CN会破坏HOG1刺激的负反馈对延长HOG1激活和细胞周期停滞周期。通过CN对HOG1的调节还有助于使多个细胞周期调节转录因子（TFS）和细胞周期调节基因表达降低。 cn依赖性G1/s基因的下调取决于HOG1的激活，而CN通过HOG1依赖性和非依赖性机制的组合使G2/M TFS失活。 这些发现表明，CN和HOG1以协调的方式起作用，以抑制细胞周期调节网络的多PLE节点。 我们的结果表明，CN和应力激活的MAPK之间的串扰有助于细胞调整其对特定压力源的适应性反应。通过CN对HOG1的调节还有助于使多个细胞周期调节转录因子（TFS）和细胞周期调节基因表达降低。cn依赖性G1/s基因的下调取决于HOG1的激活，而CN通过HOG1依赖性和非依赖性机制的组合使G2/M TFS失活。这些发现表明，CN和HOG1以协调的方式起作用，以抑制细胞周期调节网络的多PLE节点。我们的结果表明，CN和应力激活的MAPK之间的串扰有助于细胞调整其对特定压力源的适应性反应。
阿扎胞苷和 MEK 抑制剂联合治疗 PTPN11 突变的幼年型粒单核细胞白血病的潜在临床应用
幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 是一种罕见的儿童骨髓增生性肿瘤。JMML 的分子特征是 Ras/MAPK 通路过度活跃，最常见的原因是编码蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 的基因 PTPN11 发生突变。目前治疗 JMML 的策略包括使用低甲基化剂 5-阿扎胞苷 (5-Aza) 或 MEK 抑制剂曲美替尼和 PD0325901 (PD-901)，但这些药物均不能作为单一疗法治愈。利用 Shp2 E76K/ + 小鼠 JMML 模型，我们表明 5-Aza 和 PD-901 的组合可调节 JMML 患者中常见的几种血液学异常，部分原因是通过减少白血病造血干细胞和祖细胞 (HSC/Ps) 的负担。接受药物治疗的小鼠中 JMML 特征的减少与接受 5-Aza 和 PD-901 联合治疗的 Shp2 E76K/+ 小鼠中 p-MEK 和 p-ERK 水平的降低有关。RNA 测序分析显示几种 RAS 和 MAPK 信号相关基因减少。此外，在接受两种药物联合治疗的 Shp2 E76K/+ 小鼠中还观察到与炎症和髓系白血病相关的基因表达减少。最后，我们报告了两例接受 5-Aza、曲美替尼和化疗治疗的 JMML 和 PTPN11 突变患者，他们因联合治疗而出现临床反应。
NEAT1–SOD2 轴通过激活肝癌细胞系中的 AKT 赋予索拉非尼和仑伐替尼耐药性
摘要：本研究探讨了长链非编码 RNA 核副斑马组装转录本 1 (NEAT1) 变体 1 (NEAT1v1) 对肝癌细胞系耐药性的影响。NEAT1 敲低激活了丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路，包括 MAPK 激酶 (MEK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)，但抑制了 AKT。此外，NEAT1 敲低使肝癌细胞对索拉非尼和仑伐替尼敏感，这两种药物均在临床上用于治疗肝细胞癌，而它却使肝癌细胞对 AKT 靶向药物 capivasertib 产生耐药性。NEAT1v1 过表达抑制了 MEK/ERK 并激活了 AKT，导致对索拉非尼和仑伐替尼产生耐药性并对 capivasertib 产生敏感。超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 敲低可逆转 NEAT1v1 过表达对分子靶向药物敏感性的影响。尽管 NEAT1 或 SOD2 敲低增强了内质网 (ER) 应激，同时抑制了 AKT，但 ER 应激抑制剂牛磺脱氧胆酸并未恢复 AKT 活性。虽然还需要进一步的体内和临床研究，但这些结果表明 NEAT1v1 通过 SOD2 将肝癌细胞系的生长模式从 MEK/ERK 依赖模式转变为 AKT 依赖模式，并独立于 ER 应激调节对分子靶向药物的敏感性。
使用CRISPR/CAS9技术对SLMAPK6进行针对性编辑，以促进番茄植物中腋芽的发展
有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）级联信号系统在整个真核生物的演化过程中相对保守，并参与了生长，发育和代谢的调节。在这项研究中，矮番茄植物被用作研究材料。首先，通过定量RT-PCR在野生型植物中测量SLMAPK6的组织特异性表达。结果表明，Slmapk6在茎，叶和花的组织中高度表达，但在根，萼片和水果的组织中以低水平表达。第二，Slmapk6-敲除线CRISPR-3和CRISPR-7是通过CRISPR-CAS9技术和农业介导的转换获得的。与野生型相比，突变线CRISPR-3和CRISPR-7显示出显着的表型特征，例如腋窝芽和真实叶子数量增加，茎增厚和更长的传单。In addition, to explore the molecular mechanism by which MAPK regulates axillary bud growth, we also showed that SlMAPK6 positively regulates the strigolactone synthesis genes SlCCD7 and SlCCD8 and the gibberellin (GA) synthesis genes GA20ox3 and GA3ox1 and negatively regulates the axillary bud development-related genes Ls , BL and BRC1b / TCP8和GA合成抑制基因GAI。因此，Slmapk6似乎调节了strigolactone和ga的合成，以诱导番茄腋芽的生长和发育。
George Mavrothalassite医学化学教授
学术研究活动2010年成员，克里特岛大学医学系基础科学教授，IMBB研究员，福特，赫拉克里昂，克里特岛。2000-2010克里特大学医学系基础科学副教授，以及IMBB研究员，福特，赫拉克利翁，克里特岛。 1998-2000克里特岛大学医学系基础科学教授和克里特岛Heraklion的研究员。 1995-1998克里特大学医学系基础科学教授，以及合作研究员，IMBB，福特，赫拉克里昂，克里特岛。 1993-1995，美国NIH，美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所分子肿瘤学实验室来访。 1991-1993，美国国家癌症研究所，美国癌症研究所，美国马里兰州弗雷德里克，美国国家癌症研究所，美国癌症研究所实验室。 1988-1991，美国NIH，美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所分子肿瘤学实验室。 1984-1988分子生物学与生物技术研究所博士后奖学金，克里特岛埃克里昂，克里特岛。 研究了研究，我们研究了掘金和转换过程中细胞外信号的转录调节，特别是使用正常细胞和动物模型，尤其是在RTK -MAPK -ETS轴上调节。 专注于Metagra-Fate ERF及其与ETS家族的ONC的平衡。2000-2010克里特大学医学系基础科学副教授，以及IMBB研究员，福特，赫拉克利翁，克里特岛。1998-2000克里特岛大学医学系基础科学教授和克里特岛Heraklion的研究员。1995-1998克里特大学医学系基础科学教授，以及合作研究员，IMBB，福特，赫拉克里昂，克里特岛。1993-1995，美国NIH，美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所分子肿瘤学实验室来访。 1991-1993，美国国家癌症研究所，美国癌症研究所，美国马里兰州弗雷德里克，美国国家癌症研究所，美国癌症研究所实验室。 1988-1991，美国NIH，美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所分子肿瘤学实验室。 1984-1988分子生物学与生物技术研究所博士后奖学金，克里特岛埃克里昂，克里特岛。 研究了研究，我们研究了掘金和转换过程中细胞外信号的转录调节，特别是使用正常细胞和动物模型，尤其是在RTK -MAPK -ETS轴上调节。 专注于Metagra-Fate ERF及其与ETS家族的ONC的平衡。1993-1995，美国NIH，美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所分子肿瘤学实验室来访。1991-1993，美国国家癌症研究所，美国癌症研究所，美国马里兰州弗雷德里克，美国国家癌症研究所，美国癌症研究所实验室。1988-1991，美国NIH，美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所分子肿瘤学实验室。 1984-1988分子生物学与生物技术研究所博士后奖学金，克里特岛埃克里昂，克里特岛。 研究了研究，我们研究了掘金和转换过程中细胞外信号的转录调节，特别是使用正常细胞和动物模型，尤其是在RTK -MAPK -ETS轴上调节。 专注于Metagra-Fate ERF及其与ETS家族的ONC的平衡。1988-1991，美国NIH，美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所分子肿瘤学实验室。1984-1988分子生物学与生物技术研究所博士后奖学金，克里特岛埃克里昂，克里特岛。研究了研究，我们研究了掘金和转换过程中细胞外信号的转录调节，特别是使用正常细胞和动物模型，尤其是在RTK -MAPK -ETS轴上调节。专注于Metagra-Fate ERF及其与ETS家族的ONC的平衡。
CEARá联邦大学 当前的药物生物技术 焊接添加剂制造：文献审查 22β-羟基丁酮通过抑制MMP -9活性和MAPK信号传导
撰写给联邦大学医学学院公共卫生研究生计划的论文，作为获得公共卫生硕士头衔的先决条件。 浓度区域：流行病学。撰写给联邦大学医学学院公共卫生研究生计划的论文，作为获得公共卫生硕士头衔的先决条件。浓度区域：流行病学。