Tauopathies 是一组超过 20 种临床病理神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病 (AD),最常见的痴呆类型,进行性核上性麻痹,皮克病,皮层基底节变性等。Tauopathies 的定义是神经退行性和受影响大脑区域中存在 tau 聚集体。有趣的是,区域 tau 聚集负担与临床表型相关并可预测认知状态。MAPT 基因中的常染色体显性突变会导致 tau 沉积和临床 FTD 综合征,伴有认知、行为和运动障碍。MAPT 基因内或周围的多态性也与其他蛋白质病(包括突触核蛋白病)密切相关。总之,这些发现表明 tau 在神经退行性和蛋白质病中起着关键作用,支持了这样一种观点,即针对 tau 的方法可以改变疾病,并在减缓或逆转疾病进展方面带来具有临床意义的益处。越来越多的人体临床试验正在验证这一假设。本文根据公开披露的信息回顾了临床试验中测试的 tau 靶向疗法以及目前正在积极开发的药物。我们根据这些试验所针对的潜在致病机制描述了这些试验的治疗方法。
背景信息TAU(微管蛋白相关单元)是微管相关蛋白(也称为MAPT),主要在中枢神经系统的神经元中表达。其主要功能是调节微管动力学以维持轴突细胞骨架。Tau蛋白具有从单个基因通过替代RNA剪接产生的六种同工型。同工型在N末端的插入片数和C末端的重复次数(3重复3R; 4重复4R)。tau在衰老期间和年龄相关的神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病(AD)和额叶痴呆症)中被过度磷酸化。Tau的高磷酸化导致神经元和神经胶质细胞中神经纤维缠结(NFT)的形成,这是AD的标志之一。
认知活力报告® 是由阿尔茨海默病药物发现基金会 (ADDF) 的神经科学家撰写的报告。这些科学报告包括对药物、在研药物、药物靶点、补充剂、营养品、食品/饮料、非药物干预和风险因素的分析。神经科学家评估对大脑健康的潜在益处(或危害),以及可能影响大脑健康的与年龄相关的健康问题(例如心血管疾病、癌症、糖尿病/代谢综合征)。此外,这些报告还包括对安全性数据的评估,这些数据来自临床试验(如果有)和临床前模型。BIIB080 – MAPT RX ASO 证据摘要 BIIB080 可降低总 tau 和磷酸化 tau。没有发现严重不良事件。它是鞘内给药,但效果持久。对认知和功能的影响尚不清楚。
FTD 的估计患病率为 15-22/100 000,人口研究表明男女患病率相等 [3]。临床上,FTD 患者可表现为三种典型临床综合征之一:行为变异型 FTD (bvFTD) 和两种语言变异型、语义性痴呆和进行性非流利性失语症 (PNFA)(见下文)。FTD 可与运动神经元病/肌萎缩侧索硬化症 (MND/ALS) (FTD-MND)、皮层基底节综合征 (CBS) 和进行性核上性麻痹 (PSP) 综合征重叠 [4]。FTD 是一种高度遗传性疾病,约 30-50% 的病例报告有阳性家族史 [5]。三种基因的突变,即微管相关蛋白 tau ( MAPT )、前颗粒蛋白 ( GRN ) 和 9 号染色体开放阅读框 72 ( C9orf72 ) 基因,是大多数家族性病例的病因,约占所有 FTD 病例的 10-20% [5,6]。目前,FTLD 的神经病理学分类可识别出五种
慢性应激以及糖皮质激素(GCS)的长期升高,人体的应力激素,增加风险并加速阿尔茨海默氏病(AD)。AD的特征包括细胞内TAU(MAPT)缠结,细胞外淀粉样β(Aβ)斑块和神经蛋白浮肿。越来越多的工作表明,压力和GC会通过蛋白质稳态失调和促进性稳定性,线粒体生物能学以及对损伤相关刺激的反应来引发这些病理的细胞过程。在这篇综述中,我们整合了啮齿动物和细胞模型中的机械研究的发现,其中已表明定义的慢性应激方案或GC给药可引起与AD相关的病理。We speci fi cally discuss the effects of chronic stress and GCs on tau pathogenesis, including hyperphosphorylation, aggregation, and spreading, amyloid precursor protein (APP) processing and traf fi cking culminating in A β production, immune priming by proin fl ammatory cytokines and disease-associated molecular patterns, and alterations to glial cell and blood – brain barrier (BBB)功能。
执行摘要 2 简介 3 关于 RISE:安全硬件与嵌入式系统研究机构 5 英国和美国半导体计划 7 英国国家半导体战略 7 数字安全设计 (DSbD) 挑战 7 英国国家网络安全中心 (NCSC) 硬件安全问题手册 8 美国半导体研究公司 (SRC) 微电子 8 和先进封装技术 (MAPT) 路线图 美国芯片 9 美国半导体研究公司 (SRC) 半导体十年计划 9 半导体安全挑战 11 半导体设计的复杂性 14 安全设计可以实现吗? 15 系统安全和硬件设计生命周期安全 16 芯片 16 供应链安全 17 自动化和机器学习 17 侧信道威胁 18 技能短缺 18 半导体安全机遇和建议 19 安全设计方法 20 硬件漏洞数据库 20 供应链安全措施 21 利用自动化和人工智能 21 开源硬件安全 IP 22 可量化保证 22 加强培训和协作 23 研讨会主席 24 参考文献 26
虽然额颞痴呆被认为是一种从中期或更高版本开始的神经退行性疾病,但现在清楚地发现,在症状发作前十多年观察到皮质和皮层下体积损失,并且随着衰老而发展。检验了引起额颞痴呆的遗传突变具有神经发育后果的假设,我们检查了19至30岁之间的症状前额颞叶痴呆突变携带者的Genfi队列中最年轻的成年人。相对于家族性非载波,发现MAPT和GRN突变载体的结构性大脑差异和提高的某些认知测试的性能,而在平均26岁的C9ORF72重复扩张载体中观察到较小的体积。这种早期差异的检测支持了某些额颞痴呆症的遗传突变的潜在有利的神经发育后果。这些结果对额颞痴呆的治疗干预措施的设计具有影响。需要在年轻年龄段的未来研究来鉴定神经发育期间发生的特定早期病理生理或补偿过程。
虽然额颞痴呆被认为是一种从中期或更高版本开始的神经退行性疾病,但现在清楚地发现,在症状发作前十多年观察到皮质和皮层下体积损失,并且随着衰老而发展。检验了引起额颞痴呆的遗传突变具有神经发育后果的假设,我们检查了19至30岁之间的症状前额颞叶痴呆突变携带者的Genfi队列中最年轻的成年人。相对于家族性非载波,发现MAPT和GRN突变载体的结构性大脑差异和提高的某些认知测试的性能,而在平均26岁的C9ORF72重复扩张载体中观察到较小的体积。这种早期差异的检测支持了某些额颞痴呆症的遗传突变的潜在有利的神经发育后果。这些结果对额颞痴呆的治疗干预措施的设计具有影响。需要在年轻年龄段的未来研究来鉴定神经发育期间发生的特定早期病理生理或补偿过程。
遗传医学在一项早期的安全试验中,将摄入症的患者大脑递送到患者的大脑中。至少有六家公司正在追求牙周临时痴呆症治疗前素蛋白途径(表1)。他们发现的不仅可能证明这种罕见疾病的变革性,而且可以代表治疗其他类型痴呆症的门户。“这个空间中有几家公司的事实确实令人兴奋,这对于FTD和神经退行性疾病的患者来说,这是令人兴奋的,” Passage Bio的总裁兼首席执行官William Chou说。ftd是60岁以下的人中最常见的痴呆形式。症状通常在45至65岁之间预先出现,但有时最早出现在30岁。由于该病破坏了大脑的额叶和颞叶,导致皮质神经元丧失,因此第一个迹象表现在行为不稳定,无法控制情绪,难以使用单词以及执行日常任务的能力下降。最多40%的FTD病例是遗传性的,主要是涉及的三个基因之一:MAPT(微管相关蛋白TAU),编码tau;开放的读框C9orf72,其蛋白质产物未充分表征。和颗粒蛋白基因(GRN),编码前植物。在继承GRN R493X突变的人中,在其中用终止信号代替了精氨酸密码子,从受影响的基因产生了较少的先进蛋白。几个
摘要:额颞叶变性(FTLD)包括通过额叶和颞叶变性的病理学来表征的异质疾病。除了FTLD的主要遗传贡献者(例如MAPT,GRN和C9orf72中的突变)外,最近的工作还鉴定了几种表观遗传学修改,包括DLX1中的显着差异DNA甲基化,以及OTUD4的位置。由于衰老仍然是FTLD的主要危险因素之一,因此我们研究了与对照组相比,FTLD中FTLD加速的表观遗传衰老的存在。We calculated epigenetic age in both peripheral blood and brain tissues of multiple FTLD subtypes using several DNA methylation clocks, i.e., DNAmClock Multi , DNAmClock Hannum , DNAmClock Cortical , GrimAge, and PhenoAge, and determined age acceleration and its association with different cellular proportions and clinical traits.在额颞痴呆(FTD)的外周血中观察到了显着的表观遗传年龄加速,即使在核算混杂因素后,与Dnamclock hannum的对照组相比,与患有Dnamclock Hannum的对照组相比,与Dnamclock Hannum的对照组相比,观察到了进行性上的核次核(FTD)和进行性表观遗传年龄的加速。在PSP患者的验尸后皮层组织中,dnamclock多和dnamclock皮质都观察到了类似的趋势,并且在具有GRN突变的FTLD病例中。我们的发现支持,增加外周血中表观遗传年龄加速度的加速可能是PSP的指标,并且在较小程度上是FTD。