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MCL-1 抑制剂克服了 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病对靶向治疗的抗凋亡适应性
目前，针对儿童和青年 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 的治疗，人们正在探索多种靶向疗法。然而，这种新的治疗方法面临着一个老问题：为每位患者选择正确的治疗方法。缺乏预测性生物标志物对儿童患者尤其令人担忧，因为它会损害新疗法在临床上的实施。在本研究中，我们使用功能分析动态 BH3 分析 (DBP) 来评估两种新的 BCP-ALL 治疗方法，这些治疗方法可以改善临床结果，尤其是对于复发患者。我们发现 MEK 抑制剂曲美替尼和多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼分别在 NRAS 突变体和 KMT2A 重排细胞系中显著增加凋亡启动，这些细胞系呈现高表达的 FLT3。根据这些观察结果，我们试图研究这些治疗方法的潜在适应性。事实上，我们在治疗后发现 BCL-2 家族中存在 DBP 抗凋亡变化，特别是涉及 MCL-1——一种以前在成人癌症中观察到的促生存策略。为了克服这种适应性，我们使用了 BH3 模拟物 S63845（一种特定的 MCL-1 抑制剂），并评估了将其顺序添加到两种激酶抑制剂中以克服耐药性。我们观察到两种药物与 S63845 的节拍组合具有协同作用，并且与单一药物相比显示出更高的疗效。在 BCP-ALL KMT2A 重排的 PDX 细胞中，对舒尼替尼的反应也进行了类似的观察，显示出与 SEM 细胞系类似的 DBP 谱。这些发现表明，目前在临床试验中广泛探索的靶向药物与 BH3 模拟物的合理序列可以通过克服 BCP-ALL 中的抗凋亡适应性来提高治疗效果。
通过NF1/PTEN损失驱动的高风险肿瘤中MCL1和BCL2抑制MCL1和BCL2介导的协同黑色素瘤细胞死亡
黑色素瘤尚未开发出高治疗失败的风险和有效疗法。在这里我们表明，NF1和PTEN的功能丧失突变会导致斑马鱼中的黑色素瘤，代表了带有PTEN损失的NF1突变黑色素瘤的第一种动物模型。MEK或PI3K抑制剂由于途径之间的串扰而单独给出时，几乎没有活性，并且同时给予高毒性。MTOR抑制剂，Sirolimus，Everolimus和Temsirolimus是经过测试的最活跃的单个药物，可诱导肿瘤抑制自噬，但不是凋亡。由于添加BCl2抑制剂Venetoclax导致了MCL1的补偿性上调，因此我们建立了由Sirolimus，Venetoclax和Mcl1抑制剂S63845组成的三药组合。这种耐受性良好的药物组合有效并协同诱导斑马鱼和人NF1/PTEN降低的黑色素瘤细胞的凋亡，从而为NF1/PTEN-PTEN-PTEN-DEEFEERIENT患者提供了临床前证据，证明了早期阶段的临床试验是合理的。
地幔细胞淋巴瘤-MCL
与MCL一起生活可能是压倒性的。如果您感到“沮丧”或“蓝色”或不想做任何事情，并且您的心情不会随着时间的流逝而改善，请寻求医疗帮助。这些可能是抑郁症的迹象，即使您接受MCL的治疗，也应该治疗这种疾病。抑郁症治疗对癌症患者具有重要的好处。记住，您并不孤单。
β2-肾上腺肾上腺受体信号传导通过上调MCL1
有积累的证据表明，由于社会心理压力引起的交感神经系统的连续激活会增加对治疗的抵抗力，并通过β2-肾上腺受体信号传导加速肿瘤的生长（ADRB2）。但是，效应机制似乎特定于肿瘤类型。在这里我们表明，肾上腺素对ADRB2的激活对固定应激的响应增加，延迟了前列腺癌细胞中细胞毒性药物诱导的MCL1凋亡调节剂（MCL1）蛋白表达的丧失。因此，增加了前列腺癌异种移植对细胞毒性疗法的耐药性。肾上腺素对MCL1蛋白的影响取决于蛋白激酶A（PKA）活性，但与雄激素受体表达无关。此外，血液肾上腺素水平升高与人类前列腺活检中MCL1蛋白的表达呈正相关。总而言之，我们证明了压力会触发
bok-mcl1跨膜相互作用
B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白家族的成员在控制线粒体膜的膜性和调节细胞凋亡方面起着至关重要的作用。 This family is divided into pro-apoptotic proteins that permeabilize the mitochondrial outer membrane, anti-apoptotic members that inhibit this process, and a BCL-2 containing only the BCL-2-Homology-3 (BH3) domain (BH3-only) subset of proteins that directly or indirectly activate the pro-apoptotic proteins. 所有Bcl-2 pro蛋白共享一个至四个BH保守的域，BH3域对于Bcl-2家族蛋白之间的同型和杂种至关重要，并且对凋亡活性的调节至关重要。 肿瘤类型，包括血液恶性肿瘤，乳房，中枢神经系统，结肠，肺，卵巢，前列腺和肾脏癌，以及黑色素瘤1过表达MCL1，这是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡/促凋亡/亲苏化构件。 2B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白家族的成员在控制线粒体膜的膜性和调节细胞凋亡方面起着至关重要的作用。This family is divided into pro-apoptotic proteins that permeabilize the mitochondrial outer membrane, anti-apoptotic members that inhibit this process, and a BCL-2 containing only the BCL-2-Homology-3 (BH3) domain (BH3-only) subset of proteins that directly or indirectly activate the pro-apoptotic proteins.所有Bcl-2 pro蛋白共享一个至四个BH保守的域，BH3域对于Bcl-2家族蛋白之间的同型和杂种至关重要，并且对凋亡活性的调节至关重要。肿瘤类型，包括血液恶性肿瘤，乳房，中枢神经系统，结肠，肺，卵巢，前列腺和肾脏癌，以及黑色素瘤1过表达MCL1，这是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡/促凋亡/亲苏化构件。2
在 OMCL 的 MS 测试中采用 RB 方法
GEON 的这份立场文件旨在强调使用风险分析来选择 OMCL 进行市场监督测试的产品的重要性，并强调 OMCL 参与市场监督测试过程的重要性。文件中列出了不同类型的可能风险，并提出了抽样和测试策略。此外，还讨论了基于风险的市场监督测试方法的替代策略。本文可与 OMCL 针对市场监督的风险评估的其他文件一起阅读，这些文件是 GEON 和其他机构（如 EMA、HMA 产品测试工作组及其继任者 HMA 基于风险的产品测试方法起草小组）随着时间的推移而制定的。自 2020 年 3 月 8 日起，所有新的 MRP 和 DCP 产品注册都必须强制使用 HMA 预授权风险评估模型。
John C. McLennan及其开创性研究...
我应该简要提及我是如何撰写历史文章的。在我作为理论上凝结物理学家的职业生涯中，我已经在超流体氦的微观理论上工作了三十年，强调了Bose-Einstein Concementation（BEC）的作用。首先预测爱因斯坦在1925年由爱因斯坦在低温气体中发生这种现象。 1938年，弗里茨伦敦首先指出了BEC与超氟氦的相关性。当我1967年加入多伦多大学物理系的教职员工时，我只意识到1925 - 1935年在多伦多在多伦多进行的超级流体氦气和超导性的开拓性工作。直到在1990年代初，当我写一本关于超流浮力的书[4]时，我才开始对麦克伦南（McLennan）和他在1920年代建立的低温实验室的工作感到兴奋。在过去的十年左右的时间里，我提出了更多有关此历史的信息。我写了J.F.Allen（1908-2001）以及A.D. Misener（1911-1996），并可以访问其私人论文和统治。 我已经阅读了很多有关麦克伦南的信息，但尚未利用多伦多大学档案中的广泛文件。Allen（1908-2001）以及A.D. Misener（1911-1996），并可以访问其私人论文和统治。我已经阅读了很多有关麦克伦南的信息，但尚未利用多伦多大学档案中的广泛文件。