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结直肠癌中的表皮生长因子受体靶向治疗：抗体和患者来源的类器官作为研究治疗耐药性的智能模型
摘要：结直肠癌 (CRC) 是全球第二大癌症相关死亡原因。因此，对新治疗策略的需求仍然是一个挑战。手术和化疗是一线干预措施；然而，转移性 CRC (mCRC) 患者的预后仍然不可接受。通过抗 EGFR 抗体西妥昔单抗或特定酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 抑制表皮生长因子受体 (EGFR) 通路是靶向治疗的重要一步。西妥昔单抗是一种鼠-人嵌合单克隆抗体 (mAb)，可与 EGFR 的细胞外结构域结合，从而削弱 EGFR 介导的信号传导并减少细胞增殖。TKI 可以在信号级联的不同步骤中影响 EGFR 生化通路。除了西妥昔单抗外，还开发了其他抗 EGFR mAb，例如帕尼单抗。这两种抗体均已获批用于单独或与化疗联合治疗 KRAS-NRAS 野生型 mCRC。由于这些抗体的免疫球蛋白同种型不同，它们在激活宿主免疫系统对抗 CRC 方面表现出很大的差异。尽管抗 EGFR 抗体是有效的，但耐药性发生的频率很高。耐药性肿瘤细胞群可能在治疗前就已经存在，也可能后来通过生化适应或 EGFR 通路中的新基因组突变而发展。人们已经做出了许多努力来提高抗 EGFR mAb 的疗效或寻找能够阻断下游 EGFR 信号级联分子的新药物。事实上，我们研究了分析抗 EGFR 抗体-药物偶联物 (ADC) 的重要性，这种偶联物是为了克服耐药性和/或刺激肿瘤宿主对 CRC 生长的免疫力而开发的。此外，患者来源的 CRC 类器官培养物代表了一种有用且可行的体外模型，可用于研究肿瘤行为和治疗反应。类器官可以反映原发组织中发现的肿瘤遗传异质性，是个性化医疗的独特工具。因此，CRC 衍生的类器官培养物是研究肿瘤微环境和抗 EGFR 药物临床前检测的智能模型。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增转移性结直肠癌患者：II 期 HERACLES-B 试验
摘要 背景 HER2 是转移性结直肠癌 (mCRC) 的治疗靶点，这一点在曲妥珠单抗和拉帕替尼的关键性 HERACLES-A（结肠直肠癌增强分层的 HER2 扩增）试验中得到证实。HERACLES-B 试验的目的是评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦辛 (T-DM1) 联合治疗在这种情况下的疗效。 方法 HERACLES-B 是一项单组 II 期试验，试验对象为经组织学证实的 RAS/BRAF 野生型和对标准治疗有耐药性的 HER2+ mCRC 患者。根据 HERACLES 标准，通过免疫组织化学和原位杂交评估 HER2 阳性。患者接受帕妥珠单抗（静脉注射 840 mg，随后每 3 周静脉注射 420 mg）和 T-DM1（每 3 周 3.6 mg/kg）治疗，直至疾病进展或出现毒性。主要和次要终点是客观缓解率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS)。采用 Fleming/Hern 设计（H0=ORR 10%；α =0.05；功效=0.85），需要 7/30 缓解才能证明 ORR ≥30% (H1)。结果 31 名患者接受治疗并可评估，其中 48% 接受过 ≥4 线先前治疗。ORR 为 9.7%（95% CI：0 至 28），疾病稳定 (SD) 为 67.7%（95% CI：50 至 85）。 OR/SD ≥4 个月与更高的 HER2 免疫组织化学评分相关（3+ vs 2+）（p = 0.03）。中位 PFS 为 4.1 个月（95% CI：3.6 至 5.9）。在两例患者（血小板减少症）中观察到与药物相关的 3 级（G）不良事件；84% 的周期（n = 296）出现 G≤2 AE，主要是恶心和疲劳。结论 HERACLES-B 试验未达到其主要终点 ORR；然而，基于高疾病控制率、与其他抗 HER2 方案相似的 PFS 和低毒性，帕妥珠单抗联合 T-DM1 可被视为 HER2+mCRC 的潜在治疗资源。试验注册号 2012-002128-33 和 NCT03225937。
20240117 测试计划_TROPHIT1_V1.0_AIO
结直肠癌 (CRC) 是全球男性和女性中最常见的恶性肿瘤之一 1 。在美国，CRC 是第三大常见恶性肿瘤，也是男女癌症相关死亡的第三大原因 1 。对于这种转移性疾病，一线和二线的标准治疗方法是全身治疗，包括一、二或三种化疗药物和其他靶向药物 2 。一线治疗后，反应率急剧下降，且疾病控制时间很短。二线以上，瑞戈非尼、曲氟尿苷/替吡嘧啶 (TAS 102) 单独治疗或与贝伐单抗联合治疗是目前的标准治疗方法 3,4 。这些疗法的中位总生存期不到 11 个月。总而言之，临床实践中的许多患者除了 TAS102 之外没有其他治疗选择，而且治疗本身的疗效有限。对于诊断为转移性 CRC 的患者，存在明显而紧迫的医疗需求。迫切需要可耐受、有效和更具体的治疗方案。滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 通过与几种下游分子结合或相互作用，在增殖、侵袭、迁移和凋亡等多种细胞过程中发挥作用 5 。TROP2 已被确定为癌症治疗策略的潜在靶标结构。TROP2 在肿瘤细胞表面富集，但在正常组织中存在较少。这导致了利用 TROP2 通过抗体-药物偶联物 (ADC) 将细胞毒化合物递送至癌细胞的策略。Sacituzumab Govitecan (SG，Trodelvy®) 由 TROP2 定向抗体与 SN38（一种抑制拓扑异构酶 1 的细胞抑制化合物）作为有效载荷连接而成。因此，SG 将 SN38 递送到 TROP2 阳性细胞中。根据 III 期数据显示与标准治疗相比具有优越性 6 ，SG 被批准用于治疗转移性、先前接受过治疗的三阴性乳腺癌 (TNBC)。重要的是，批准与肿瘤细胞中 TROP2 的表达无关，可用于治疗 TNBC。基于 TROPHY-U-01 的 II 期数据，SG 还在美国获批用于治疗尿路上皮癌 (UC)。针对不同肿瘤实体的几项适应症特定临床试验正在进行中。总而言之，TROP2 是治疗对先前全身治疗有抵抗力的 CRC 的有希望的候选靶点。在 IMMU-132-01 篮子试验中获得的 I/II 期数据显示，该药物在 mCRC 患者中具有可耐受的安全性 7 。然而，在接受过大量治疗的 CRC 患者中，疾病控制是可以改善的，因为只有 3.2% 的 CRC 患者经历了客观反应（定义为至少部分反应）。有趣的是，试验中 CRC 队列的 PFS 和总生存期 (OS) 最长，分别为 3.9 个月和 14.2 个月。这些观察结果表明，该药物具有隐藏的潜力，可以通过准确的患者选择来利用。考虑到作用机制并基于我们自己的研究，我们假设停用伊立替康的间隔期可能会显著提高 mCRC 对 SG 的反应性。在 TROPHIT1 研究中，我们旨在评估 SG 在 mCRC 二线治疗中的临床活性。TROPHIT 1 是一项随机、开放标签、多中心 II/III 期试验，比较 Sacituzumab Govitecan 与转移性难治性结直肠癌患者标准治疗的效果。该研究设计为两期试验：试验的第 I 部分将采用单组设计研究 Sacituzumab 对二十 (20) 名 mCRC 患者的疗效。如果第 I 部分显示出有意义的临床疗效（定义为总体反应 (ORR) 率≥ 10%），研究将继续进行第 II 部分。在试验的第 II 部分，TROPHIT1 旨在将 60 名患者以 1:1 的比例随机分配到 SG（实验组）或医生选择的治疗组（标准组）。主要入选标准包括转移性 CRC、之前接受过根据指南的两线治疗、体能状态良好以及至少六个月的伊立替康停药间隔。试验的主要终点是无进展生存期。
肿瘤学产品组合 - 已获批准的产品和研发管线
1. 与 Puma Biotechnology 合作进行商业化。2. 与 Atara Biotherapeutics 合作进行商业化。3. Encorafenib + 西妥昔单抗获批用于治疗 BRAF V600E 突变型 mCRC，此前已接受全身治疗。Encorafenib + binimetinib 获批用于治疗成人患者的不可切除或转移性 BRAF 突变型黑色素瘤。4. 与 Array Biophama（自 2020 年起与辉瑞合作）合作开发和推出。5. 在辉瑞的赞助下进行临床开发。6. ANCHOR CRC 研究状态：已完成。7. 由 Kinnate Biopharma Inc. 发起。研究性泛 RAF 抑制剂 Exarafenib 被 Pierre Fabre Laboratories 收购。8. 与美国波士顿的 Scorpion Therapeurics Inc. 合作共同开发。这些研究的资助方可能是 Pierre Fabre Medical Care 或 Scorpion Therapeutics Inc。9. 由 Vertical Bio AG 发起，后被 Pierre Fabre Laboratories 收购。10. 与 Vernalis Ltd. 建立发现伙伴关系。
与BCL-XL阻滞的合成致命相互作用在转移性结直肠癌的患者衍生模型中加深对西妥昔单抗的反应
摘要◥目的：大约20％的RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）的患者经历了对抗EGFR抗体西素单抗的客观反应，但很少实现消除疾病。肿瘤收缩的程度与长期结局相关。我们的目的是找到合理组合，通过破坏对抗凋亡分子的适应性依赖性（BCL2，BCL-XL，MCL1）来增强西妥昔单抗的效率。实验设计：实验是在患者衍生的异种移植物（PDX）和类器官（PDXO）中进行的。凋亡的底漆。促凋亡和抗凋亡蛋白复合物。通过caspase激活PDXOS和监测PDX生长来评估组合疗法的影响。结果：由314个PDX队列中的人口试验，由许多患者确定，确定46个模型（14.6％），具有明显的
双重免疫疗法在GI癌中的好处
缩写化学疗法：化学疗法； CI：置信间隔； CR：完全响应； CRC：大肠癌； ctDNA：循环肿瘤DNA； CTLA：细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原-4； DMMR：有效的DNA不匹配修复； GI：胃肠道； HCC：肝细胞癌；人力资源：危险比； ICI：免疫检查点抑制剂； IPI：ipilimumab; Len：Lenvatinib； MCRC：转移性结直肠癌； MO：月份； MRD：最小残留疾病； MSI-H：微卫星不稳定性高； NE：无法评估； Nivo：Nivolumab； NR：未报告； NSCLC：非小细胞肺癌； OS：总体生存； PD（L）：程序性细胞死亡蛋白（配体）1; PFS：无进展的生存； Q3W：每3周一次； Q4W：每4周一次； SOR：Sorafenib； TRAE：与治疗相关的不良事件。
Taiho Oncology 在 ASCO 胃肠道癌症研讨会上展示了 LONSURF® 的真实世界研究结果
关于 SUNLIGHT 试验 SUNLIGHT 是一项多国、随机、阳性对照、开放标签、双组 3 期临床试验，旨在研究曲氟尿苷/替吡嘧啶联合贝伐单抗与单用曲氟尿苷/替吡嘧啶对接受两种化疗方案的难治性 mCRC 患者的疗效和安全性。 总共 492 名患者被随机分配（比例为 1:1）接受曲氟尿苷/替吡嘧啶联合贝伐单抗或曲氟尿苷/替吡嘧啶单药治疗。 主要目的是评估曲氟尿苷/替吡嘧啶联合贝伐单抗与单用曲氟尿苷/替吡嘧啶的 OS（主要终点）。 关键次要终点是 PFS、总体有效率 (ORR)、疾病控制率 (DCR) 和生活质量 (QoL)，以及曲氟尿苷/替吡嘧啶联合贝伐单抗与曲氟尿苷/替吡嘧啶单药治疗相比的安全性和耐受性。
加的夫肿瘤价格超额认购4000万美元的承销注册
SAN DIEGO, December 10, 2024 – Cardiff Oncology, Inc. (Nasdaq: CRDF) (“Cardiff Oncology” or the “Company”), a clinical-stage biotechnology company leveraging PLK1 inhibition to develop novel therapies across a range of cancers, today announced the pricing of an underwritten offering of 15,384,619 shares of its common stock at an offering price of在扣除承保折扣和佣金之前，每股2.60美元。公司提供的所有普通股。融资包括来自新的共同基金和医疗保健专门投资者的参与，以及现有投资者的支持。总收入将向公司付款，然后扣除承保折扣，佣金和提供费用，预计将约为4000万美元。预计将在2024年12月11日左右关闭，但要满足习惯关闭条件。该公司打算从该产品中使用净收益来为Onvansertib的临床费用提供一线RAS-RAS-突变的转移性结直肠癌（MCRC）以及营运资金和其他一般公司目的。TD Cowen担任产品的首席书籍。威廉·布莱尔（William Blair）也担任H.C.簿记员Wainwright＆Co。担任首席经理，Craig-Hallum担任该产品的联合经理。根据先前提交给美国证券交易委员会（“ SEC”）的S-3表格的货架注册声明，该产品是由SEC宣布的，并于2022年4月25日宣布有效的。招股说明书补充剂以及与SEC有关的招股说明书和陪同的招股说明书。可以通过（855）495-9846的电话或通过电子邮件td.ecm_preppectus@tdsecurities.com与TDD Securities（USA）LLC联系，纽约纽约市范德比尔特大街10017号，纽约10017，纽约10017，纽约，纽约10017，通过联系TD Securities（USA）有限责任公司，可以获得可获得的副本副本和随附的招股说明书。 本新闻稿不得构成出售或征求购买要约的要约，也不应在任何司法管辖区出售这些证券，在该司法管辖区中，根据该州或管辖权的证券法，此类要约，招标或出售将是非法的。 关于加的夫肿瘤学，Inc。的Cardiff肿瘤学是一家临床阶段生物技术公司，利用PLK1抑制（一种经过良好验证的肿瘤药物靶标）来开发各种癌症的新型疗法。 The Company's lead asset is onvansertib, a PLK1 inhibitor being evaluated in combination with standard-of-care (SoC) therapeutics in clinical programs targeting indications such as RAS-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) and metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC), as well as in investigator-initiated trials in small cell lung cancer (SCLC) and三重阴性乳腺癌（TNBC）。可以获得可获得的副本副本和随附的招股说明书。本新闻稿不得构成出售或征求购买要约的要约，也不应在任何司法管辖区出售这些证券，在该司法管辖区中，根据该州或管辖权的证券法，此类要约，招标或出售将是非法的。关于加的夫肿瘤学，Inc。的Cardiff肿瘤学是一家临床阶段生物技术公司，利用PLK1抑制（一种经过良好验证的肿瘤药物靶标）来开发各种癌症的新型疗法。The Company's lead asset is onvansertib, a PLK1 inhibitor being evaluated in combination with standard-of-care (SoC) therapeutics in clinical programs targeting indications such as RAS-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) and metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC), as well as in investigator-initiated trials in small cell lung cancer (SCLC) and三重阴性乳腺癌（TNBC）。
辉瑞公布 2024 年全年业绩强劲，并重申 2025 年指引
2025 年 2 月。宣布了 Braftovi 联合西妥昔单抗（商品名 Erbitux® (9) ）和 mFOLFOX6（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）治疗携带 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的 III 期 BREAKWATER 研究的无进展生存期 (PFS) 分析的积极顶线结果。经盲法独立中央审查 (BICR) 评估，与接受联合或不联合贝伐单抗化疗的患者相比，该试验显示，PFS（其双重主要终点之一）具有统计学上显着和临床意义上的改善。此外，Braftovi 联合方案显示总生存期 (OS) 具有统计学上显着和临床意义上的改善，这是试验的一个关键次要终点。在客观缓解率 (ORR) 分析时，Braftovi 联合西妥昔单抗和 mFOLFOX6 的安全性继续与每种各自药物的已知安全性一致。未发现新的安全信号。这些结果将与美国食品药品管理局 (FDA) 分享，以支持可能转为全面批准。
Carina Biotech在
阿德莱德，澳大利亚，2023年12月19日 - 一家细胞疗法免疫肿瘤学公司Carina Biotech Limited（Carina），今天宣布在其LGR5靶标CAR-T细胞疗法的1/2A临床试验中对第一位患者进行剂量，以治疗成人cna3103的成人CNA3103，以治疗具有转移性癌症（MCRC）的成年患者。在澳大利亚开始的1阶段细分市场的入学率目前激活了三个站点。CAR-T疗法是一种个性化的细胞疗法，可利用患者的免疫系统抗击癌症。Carina的1/2A试验是一项针对MCRC（NCT05759728）患者的多中心开放标签研究。试验的第1阶段段遵循剂量升级期间的贝叶斯最佳间隔（BOIN）研究设计，以安全有效地确定建议的2期剂量（RP2D）水平。在每个剂量水平上，每个队列的至少三名受试者将招募。在试验的第2A阶段段中，将在CNA3103的RP2D治疗其他患者，以进一步评估CNA3103的安全性，抗肿瘤活性以及药代动力学和药效学特性。“我们很高兴在评估我们的LGR5靶向CAR-T候选CNA3103的1/2A试验中对第一位患者进行了服用。我们在大肠癌中的临床试验开始是Carina的主要里程碑。CNA3103的临床前研究表现出了高度有希望的结果，并且在肿瘤后完全没有肿瘤复发。 “治疗结直肠癌的重要未满足需求。CNA3103的临床前研究表现出了高度有希望的结果，并且在肿瘤后完全没有肿瘤复发。“治疗结直肠癌的重要未满足需求。我们期待评估其患者的概况。” Carina首席执行官Deborah Rathjen Phd说。大肠癌是男性和女性癌症死亡的第二大主要原因，这是25至34岁的澳大利亚人最致命的癌症形式。我们很高兴在引入潜在的革命性和有针对性的癌症治疗方案中发挥作用，该选择利用了患者自己的免疫系统来对抗癌症，这是CAR-T细胞疗法。” Carina的首席医疗官Jose Iglesias博士评论说：“我期待与我的澳大利亚同事一起开发CNA3103，这是一部小说，据我们所知，一流的