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事情变得越来越复杂——重新审视 p53-MDM2-ARF 三角在肿瘤发生和癌症治疗中的作用
肿瘤抑制因子 p53 在致癌应激下介导的抗肿瘤机制是我们的身体对抗癌症发生和发展的最强大武器。因此，具有显著 p53 调节活性的因子一直是癌症研究界关注的焦点。其中，MDM2 和 ARF 被认为是最具影响力的 p53 调节因子，因为它们分别具有抑制和激活 p53 功能的能力。MDM2 通过促进泛素化和蛋白酶体介导的 p53 降解来抑制 p53，而 ARF 通过与 MDM2 物理相互作用以阻止其访问 p53 来激活 p53。这种对 p53-MDM2-ARF 功能三角的传统理解指导了过去 30 年来 p53 研究的方向以及基于 p53 的治疗策略的发展。在此期间，我们对这个三角关系的了解不断增加，特别是通过识别 p53 独立的 MDM2 和 ARF 功能，发现了许多未被充分重视的连接这三种蛋白质的分子机制。通过识别它们之间的拮抗和协同关系，我们对利用这些关系开发有效癌症疗法的考虑需要相应地更新。在这篇综述中，我们将重新审视有关 p53-MDM2-ARF 肿瘤调节机制的传统观点，重点介绍有助于现代看待它们关系的有影响力的研究，并总结针对该途径进行有效癌症治疗的持续努力。对 p53-MDM2-ARF 网络的重新认识可以带来创新方法来开发新一代基因信息和临床有效的癌症疗法。
初步研究表明，糖皮质激素受体基因 (NR3C1) 的 DNA 甲基化与 MDMA 辅助疗法对严重 PTSD 的治疗反应有关
背景：先前的研究表明，特定下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 基因的表观遗传变化可能预示创伤后应激障碍 (PTSD) 心理治疗的成功。最近的一项 3 期临床试验报告称，与安慰剂组治疗相比，3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺 (MDMA) 辅助疗法对治疗严重 PTSD 患者具有较高的疗效 (NCT03537014)。这提出了有关 MDMA 辅助疗法潜在机制的重要问题。在本研究中，我们检查了 MDMA 和安慰剂治疗前后三个关键 HPA 轴基因的表观遗传变化。作为母临床试验的一项试点子研究，我们使用唾液基因组 DNA 评估了治疗反应的潜在 HPA 表观遗传预测因子（MDMA，n = 16；安慰剂，n = 7）。评估了注释为三个 HPA 基因（CRHR1、FKBP5 和 NR3C1）的所有 259 个 CpG 位点的甲基化水平与治疗反应的关系，该反应通过临床医生管理的 PTSD 量表 (CAPS-5；总严重程度评分) 进行测量。其次，评估了预测治疗反应的位点的甲基化变化的组间差异（MDMA 与安慰剂）。
引用：Wright DJ，Colagiuri B，GlozierN。评估精神卫生专业人员对MDMA试验的态度
将心理健康态度（MH）专业人士对甲基二甲基甲基苯丙胺辅助心理治疗（MDMA-AP）试验的抽象目标与中性标记的药物治疗试验进行了比较。设计一种随机控制的小插图研究设计，实验者对组状态视而不见。设定参与者是通过专业社会在线招募的。来自澳大利亚各地的参与者精神科医生，心理学家和MH研究人员。干预参与者被随机分配，以阅读有关MDMA-AP试验或中性标记的药物疗法试验的小插图。结果比较了对MDMA-AP和控制的四种态度的差异的比较：（1）建议参与的可能性，或（2）对参加试验的对象； （3）他们的预测功效； （4）担心试验的安全。结果，专业人员对MDMA-AP（n = 51）的态度与对照药物治疗（n = 43）试验插图之间没有总体差异。精神科医生建议参与MDMA-AP的可能性小于对照试验（d = 0.72，p = 0.02），但在其他态度上没有差异。心理学家和研究人员在任何态度上没有差异。专业经验与两者之间的相关性：（1）对MDMA-AP的反对强度的关注和（2）比对照（d = 0.60，p = 0.01和d = 0.40，p = 0.03）更高。结论精神科医生，但心理学家或研究人员没有在推荐MDMA-AP的试验和未知药物治疗方面表现出更多的犹豫。经验丰富的MH专业人员比经验不足的MH专业人员更有可能对MDMA-AP试验产生负面看法。这可能反映了先前未实现的药物疗法创新或与多年实践相关的繁荣的经验。对MDMA-AP的研究和实施可能会面临某些MH专业人员的障碍，如果MDMA-AP继续表现出有效的治疗方法，则需要解决这些障碍。 试验注册号研究设计已在ANZCTR（ACTRN12620001068954）注册。对MDMA-AP的研究和实施可能会面临某些MH专业人员的障碍，如果MDMA-AP继续表现出有效的治疗方法，则需要解决这些障碍。试验注册号研究设计已在ANZCTR（ACTRN12620001068954）注册。
检查更新MDM2抑制剂NAVTEMADLIN阻止了小鼠黑色素瘤的体内生长，并增强放射疗法
1微生物学系，肿瘤和细胞生物学系，瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。 2瑞典乌普萨拉大学免疫学，遗传学和病理学系。 3瑞典乌普萨拉大学乌普萨拉大学外科科学系。 4医学系风湿病学系，卡罗林斯卡大学医院和瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所。 5分子医学中心，斯德哥尔摩，瑞典。 6免疫学和过敏部，医学系Solna，Karolinska大学医院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。 7 Vanadis Diagnostics，Perkinelmer Inc，Sollentuna，瑞典。1微生物学系，肿瘤和细胞生物学系，瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。2瑞典乌普萨拉大学免疫学，遗传学和病理学系。3瑞典乌普萨拉大学乌普萨拉大学外科科学系。4医学系风湿病学系，卡罗林斯卡大学医院和瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所。5分子医学中心，斯德哥尔摩，瑞典。6免疫学和过敏部，医学系Solna，Karolinska大学医院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。 7 Vanadis Diagnostics，Perkinelmer Inc，Sollentuna，瑞典。6免疫学和过敏部，医学系Solna，Karolinska大学医院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。7 Vanadis Diagnostics，Perkinelmer Inc，Sollentuna，瑞典。
Milademetan 是治疗默克尔细胞癌的高效 MDM2 抑制剂
简介 肿瘤抑制蛋白 p53 在癌细胞周期中起着至关重要的作用 (1, 2)。大约 50% 的癌症都存在 TP53 基因突变 (2, 3)。在具有 WT p53 的细胞中，由于细胞应激或 DNA 损伤而激活 p53 会导致许多 p53 靶基因的转录激活，从而导致细胞周期停滞、凋亡或衰老 (1, 2, 4)。细胞中的 WT p53 水平受负反馈回路调节。激活的 p53 与 MDM2 基因中的 p53 反应元件结合，导致 MDM2 表达增加。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，反过来又与 p53 结合并泛素化，导致其被蛋白酶体降解 (5–9)。因此，MDM2 是 p53 的重要调节因子，可以成为具有 WT p53 的癌症的有效治疗靶点。多年来，人们一直对通过药物抑制 MDM2 来稳定 p53 感兴趣，尤其是对于伴有 MDM2 扩增的癌症，包括脂肪肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和白血病 (2, 10–12)。目前有几种针对 MDM2-p53 相互作用的 MDM2 抑制剂正在临床试验中用于治疗这些癌症 (2)，尽管没有一种抑制剂获得 FDA 批准用于任何治疗用途。默克尔细胞癌 (MCC) 是一种高度侵袭性的皮肤神经内分泌癌，发病率很高 (13–15)。MCC 经常转移到淋巴结和远处器官，包括肝脏、骨骼、胰腺、肺和脑 (13–15)。MCC 有两种不同的病因。克隆整合的默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 存在于病毒阳性的 MCC (MCCP) 中。这些肿瘤的肿瘤突变负荷较低，具有接近正常的二倍体基因组 (14–20)。相反，病毒阴性 MCC (MCCN) 肿瘤是由慢性紫外线照射引起的，导致高突变负荷和强烈的紫外线突变特征 (14–20)。尽管病因不同，但两种形式的 MCC 都表现出相似的组织学、侵袭性表型和对治疗的反应，表明它们扰乱了相似的致癌途径。虽然 MCCN 通常含有 TP53 和视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子 (RB1) 的功能丧失突变，但 MCCP 通常含有 WT p53 和视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白 (14、15、20–22)。大约 80% 的 MCC 肿瘤是 MCCP，其中大多数具有 WT p53 (16、18、20、23–26)。
MDMA（摇头丸）对社会联系的影响
广泛地说，已经从黑暗的历史和过去的虐待中重新出现（有关评论，请参见Pentney，2001； Pollan，2018），产生数百种引人注目的可信发表研究。但是，这些研究尚未与社会心理学的主题融合。我在这里引起人们的注意，忽略了新的迷幻科学，可能会丢失什么。机智，精神活性的表述具有强大的潜力，可以通过阐明该领域研究的结构和过程来为社会精神研究提供信息。本文详细介绍了一种这种结构，感知的社会联系，被一种特定化合物（（±）-3,4-甲基二甲甲基甲基苯丙胺（MDMA）所阐明，这是对一种新的Psy-Cy-Cy-Cy-CheDelic社会心理学科学的扩展研究。
评论文章 MDM4 可变剪接及其对 MDM4 靶向癌症治疗的影响
摘要：致癌基因MDM4最初被命名为MDMX，已被鉴定为p53相互作用蛋白和肿瘤抑制因子p53的关键上游负调节因子。越来越多的证据表明，MDM4在多种人类癌症的发生和发展中起着关键作用。MDM4在人类癌症中经常被扩增和上调，通过阻断p53通路下游靶基因的表达导致细胞过度生长和凋亡抑制。研究表明，MDM4-p53相互作用的阻断剂可以恢复p53在癌细胞中的抗肿瘤活性。MDM4具有多种剪接异构体，其表达由癌细胞中的致癌基因驱动。一些MDM4剪接异构体缺乏p53结合域，可能表现出p53独立的致癌功能。这些特征使MDM4成为癌症治疗的一个有吸引力的治疗靶点。在本综述中，我们主要关注 MDM4 剪接异构体的详细分子结构、启动 MDM4 剪接的候选调节剂、癌症中 MDM4 异构体的失调以及针对 MDM4 剪接异构体的潜在治疗策略。
回顾性嫌疑人和非目标筛查结合相似性测量优先确定废水中的 MDMA 和苯丙胺合成标记物
3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺 (MDMA) 和苯丙胺是常用的精神兴奋剂。这些物质的非法制造主要位于荷兰和比利时，产生大量的化学废物，这些废物被处置在环境中或排放到下水道系统中。对高分辨率质谱 (HRMS) 数据进行了回顾性分析，以检测废水样品中 MDMA 和苯丙胺生产的合成标记物。具体而言，实施了可疑和非目标筛选，并结合基于检测到的特征与 MDMA 和苯丙胺质量负荷之间的相似性度量的优先级方法。2016 年至 2018 年期间，采用液相色谱-高分辨率质谱联用技术分析了从荷兰一家处理厂采集的 235 个 24 小时复合废水样品。样本最初根据 MDMA 和苯丙胺的每日摄入量分为两组（即基线消费组与倾倒组）。使用显著性检验和倍数变化来查找两组中特征之间的差异。然后，使用各种测量方法（欧几里得距离、皮尔逊相关系数、斯皮尔曼等级相关系数、距离相关和最大信息系数）调查整个时间序列中所有特征的峰面积与 MDMA 或苯丙胺摄入量之间的关联。这种无监督、无偏见的方法用于对特征进行优先排序，并允许选择 28 种假定的 MDMA 和苯丙胺生产标记。这些标记可能用于检测下水道系统中的倾倒处，有助于确定合成路线并追踪环境中的废物。
imdm轨道1V7四年制plan.xlsx -umd cmns
·要毕业，您必须至少拥有2.0 G.P.A. 学生有时超过120个学分，以满足所有毕业要求。·要毕业，您必须至少拥有2.0 G.P.A.学生有时超过120个学分，以满足所有毕业要求。
MDM2/X抑制剂作为胶质母细胞瘤靶向疗法的放射性抑制剂
抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。 响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。 因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。 的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。 因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。 mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。 因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。 许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。 此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。 本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。最后，给出了MDM2/X抑制和p53激活GB的当前状态。