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ik-595，一种最佳的MEK-RAF复合物，在RAS/RAF驱动的肿瘤中驱动广泛而有效的抗肿瘤活性
图1。a）IK-595的晶体结构与BRAF和MEK复合在一起。IK-595在BRAF蛋白中诱导A C螺旋“ OUT”无活性构象。 b）用IK-595，Trametinib，avutometinib或Trametiglue处理的HCT-116（KRAS G13D）细胞中MEK-CRAF共免疫沉淀的蛋白质印迹4小时。 c）MEK免疫沉淀物的质谱法证明了用DMSO，IK-595，Trametinib或Avutometinib处理的ASPC-1（KRAS G12D）细胞中的MEK-ARAF相互作用。 d）在HCT-116（BRAF WILD-TYPE），HT-29（BRAF V600E），NCI-H1755（NCI-H1755（BRAF STALS II）（BRAF STALS II）和NCI-H1666（NCI-H1666（NCI-H1666（BRAF Class III）），IK-595治疗4小时后，MEK-BRAF共免疫沉积量化了MEK-BRAF共免疫沉积。 所有化合物均以各自的IC 90浓度处理。IK-595在BRAF蛋白中诱导A C螺旋“ OUT”无活性构象。b）用IK-595，Trametinib，avutometinib或Trametiglue处理的HCT-116（KRAS G13D）细胞中MEK-CRAF共免疫沉淀的蛋白质印迹4小时。c）MEK免疫沉淀物的质谱法证明了用DMSO，IK-595，Trametinib或Avutometinib处理的ASPC-1（KRAS G12D）细胞中的MEK-ARAF相互作用。d）在HCT-116（BRAF WILD-TYPE），HT-29（BRAF V600E），NCI-H1755（NCI-H1755（BRAF STALS II）（BRAF STALS II）和NCI-H1666（NCI-H1666（NCI-H1666（BRAF Class III）），IK-595治疗4小时后，MEK-BRAF共免疫沉积量化了MEK-BRAF共免疫沉积。所有化合物均以各自的IC 90浓度处理。
用抗Mek1 siRNA修饰的外泌体导致三重阴性乳腺癌细胞的有效沉默 电纺膜在处理纺织废水处理中的潜力：评论 基于Carrageenan的可打印磁性纳米复合材料 分类算法的比较研究早期检测到糖尿病 开发和实施一种新方法，以控制六型六杆机器人在不规则地形 酶促交联的水凝胶 多... 的结构设计的当代策略 基于石墨烯纳米级超级晶格的等离子生物传感器的建模 gardnerella，prevotella和... 之间的微生物相互作用 物理评论B 108，165415（2023）超薄膜...
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RAF/MEK 钳制 avutometinib (VS-6766) 通过垂直抑制 RAS、RAF 和 MEK 增强 KRAS G12C 和 G12D 抑制剂的抗肿瘤功效
KRAS G12C 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的 KRAS 突变 (约 13%) (1)。尽管 KRAS G12C 抑制剂 (G12Ci) sotorasib 和 adagrasib 已证明对 KRAS G 1 2C NSCLC 患者具有抗肿瘤活性 (2, 3) 并且现已获得 FDA 批准，但同时靶向 MAPK 通路中的多个节点可能对更深层次和更持久的反应最有利 (4, 5)。此外，MAPK 通路中的获得性突变在 G12Ci 进展时在临床上发生 (6-8)，并且 MAPK 通路抑制已被证明可以激活平行补偿通路，包括粘着斑激酶 (FAK) 作为适应性耐药机制 (9, 10)，共同支持临床联合用药的必要性。基于 G12Ci 的临床成功，目前正在开发几种 KRAS G12D 抑制剂 (G12Di)，因为 G12D 是胰腺癌 (~ 28%) 和结直肠癌 (~ 11%) 中最常见的 KRAS 突变 (1)。
1 mek-erk信号通路促进维护...
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证未通过同行评审获得证明）是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年7月19日。; https：//doi.org/10.1101/2023.07.17.549343 doi：biorxiv Preprint
CDK4 磷酸化状态以及 CDK4/6 与 BRAF/MEK 抑制在晚期甲状腺癌中的合理应用
尽管甲状腺癌 (TC) 的总体预后良好，但低分化癌 (PDTC) 和间变性癌 (ATC，最致命的人类恶性肿瘤之一) 代表着重大的临床挑战。我们已经证明，活性 T172 磷酸化 CDK4 的存在预示着对 CDK4/6 抑制药物 (CDK4/6i) 包括 palbociclib 的敏感性。这里，在所有分化良好的 TC (n=29)、19/20 PDTC、16/23 ATC 和 18/21 TC 细胞系（包括 11 个 ATC 衍生的细胞系）中检测到了 CDK4 磷酸化。缺乏 CDK4 磷酸化的细胞系对 CDK4/6i 不敏感。RNA 测序和免疫组织化学显示，没有磷酸化 CDK4 的肿瘤和细胞系呈现出非常高的 p16 CDKN2A 水平，这与增殖活性有关。在这 7 个肿瘤中，有 5 个未发现 RB1 突变。p16/KI67 免疫组织化学和先前开发的 11 基因特征识别出可能不敏感的肿瘤，这些肿瘤缺乏 CDK4 磷酸化。在细胞系中，哌柏西利与达拉非尼/曲美替尼协同作用，完全且不可逆地抑制了增殖。联合用药可预防哌柏西利诱导的耐药机制，最显著的是 Cyclin E1-CDK2 激活和磷酸化 CDK4 复合物的矛盾稳定。我们的研究支持评估 CDK4/6i 用于 ATC/PDTC 治疗，包括与 MEK/BRAF 抑制剂联合使用。
阿扎胞苷和 MEK 抑制剂联合治疗 PTPN11 突变的幼年型粒单核细胞白血病的潜在临床应用
幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 是一种罕见的儿童骨髓增生性肿瘤。JMML 的分子特征是 Ras/MAPK 通路过度活跃，最常见的原因是编码蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 的基因 PTPN11 发生突变。目前治疗 JMML 的策略包括使用低甲基化剂 5-阿扎胞苷 (5-Aza) 或 MEK 抑制剂曲美替尼和 PD0325901 (PD-901)，但这些药物均不能作为单一疗法治愈。利用 Shp2 E76K/ + 小鼠 JMML 模型，我们表明 5-Aza 和 PD-901 的组合可调节 JMML 患者中常见的几种血液学异常，部分原因是通过减少白血病造血干细胞和祖细胞 (HSC/Ps) 的负担。接受药物治疗的小鼠中 JMML 特征的减少与接受 5-Aza 和 PD-901 联合治疗的 Shp2 E76K/+ 小鼠中 p-MEK 和 p-ERK 水平的降低有关。RNA 测序分析显示几种 RAS 和 MAPK 信号相关基因减少。此外，在接受两种药物联合治疗的 Shp2 E76K/+ 小鼠中还观察到与炎症和髓系白血病相关的基因表达减少。最后，我们报告了两例接受 5-Aza、曲美替尼和化疗治疗的 JMML 和 PTPN11 突变患者，他们因联合治疗而出现临床反应。
数字 NIST - Acta IMEKO
摘要 2022 年初，NIST 启动了一项试点项目，为参考材料生成数字校准报告和数字分析证书。目标是制作数字报告和证书的示例，以评估这些特定测量服务中数字化转型的范围和挑战。本文重点介绍试点项目的参考材料证书工作。我们对试点项目这一部分的目标是：根据认证数据生成数字参考材料证书；有关材料的描述性信息以及所需的其他数据和元数据；根据数字参考材料证书生成人性化的报告；并举办研讨会收集利益相关者的反馈。NIST 面临的挑战包括 NIST 证书中目前包含的多样化和复杂信息、将值转换为非 SI 单位以满足利益相关者的需求，以及对 NIST 参考材料证书进行格式更新以允许机器生成。其他实际挑战包括 NIST 提供的各种参考资料，以及内部和外部利益相关者的需求。本演讲将报告 NIST 工作的进展，并讨论制作数字参考资料证书的一些挑战和解决方案。
SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
1 以下作者对本文的贡献相同 2 美国军医大学药理学和分子治疗学系，马里兰州贝塞斯达 3 内布拉斯加大学医学中心埃普利癌症和相关疾病研究所，内布拉斯加州奥马哈 4 当前地址：印第安纳大学医学院威尔斯儿科研究中心，印第安纳波利斯，印第安纳州 5 内布拉斯加大学医学中心综合生理学和分子医学，内布拉斯加州奥马哈 6 内布拉斯加大学医学中心病理学和微生物学系，内布拉斯加州奥马哈 * 通讯作者 Robert E. Lewis 埃普利研究所 986805 内布拉斯加医学中心，内布拉斯加州奥马哈。 68198-6805 电子邮件：rlewis@unmc.edu Robert L. Kortum 军医大学 4301 Jones Bridge Rd Bldg C, Rm C2027 Bethesda, MD 20814 电子邮件：robert.kortum@usuhs.edu
选定的基于MEK抑制剂的组合策略...
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与 BRAF 和 BRAF/MEK 抑制剂相关的心血管不良事件：使用两个大型国家登记处进行横断面和纵向分析
摘要背景：单独使用 BRAF 抑制剂与联合使用 BRAF/MEK 抑制剂相关的心血管不良事件 (CVAE) 尚不完全清楚。方法：本研究包括所有接受 BRAF 抑制剂（vemurafenib、dabrafenib、encorafenib）或联合使用 BRAF/MEK 抑制剂（vemurafenib/cobimetinib；dabrafenib/trametinib；encorafenib/binimetinib）的成年患者。我们利用了 2011 年至 2018 年的横断面 FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 和纵向 Truven Health Analytics/IBM MarketScan 数据库。使用调整回归技术研究了各种 CVAE，包括动脉高血压、心力衰竭 (HF) 和静脉血栓栓塞症 (VTE)。结果：在 FAERS 中，报告了 7752 例不良事件（40% 为 BRAF，60% 为 BRAF/MEK）。中位年龄为 60 岁（IQR 49–69），其中 45% 为女性，97% 患有黑色素瘤。其中 567 例（7.4%）为心血管不良事件（死亡率 19%）。与单药治疗相比，联合治疗与 HF 风险增加相关（报告比值比 [ROR] = 1.62（CI = 1.14–2.30）；p = 0.007）、动脉