联合疗法已成为提高治疗效果的常用策略。例如,与晚期黑色素瘤的单一疗法相比,将 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂联合使用已证明效果更佳。同样,免疫疗法可与放疗或化疗联合使用以产生协同效应,在直接针对癌细胞的同时最大限度地提高免疫反应。这种多模式方法已成为一种解决单一药物治疗中经常出现的耐药机制的方法 [8]。
引文/出版商归属 引文/出版商归属 Chen, J., Dai, J., Kang, Z., Yang, T., Zhao, Q., Zhang, X.,...Yang, T. (2020). 一种克服结直肠癌 MEK 抑制原发性和获得性耐药性的组合策略。Experimental Cell Research, 393(1), 112060. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2020.112060 可从以下网址获取:https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2020.112060
BRAF突变构成了转移性结直肠癌(MCRC)中重要的预后因素,在这种情况下,治疗的发展是延长患者生存的巨大必要性。尽管BRAF突变与微卫星不稳定性(MSI)之间的关联已知已有几年了,但先前的临床试验表明,前者的预后影响有限,免疫检查点抑制剂为具有这两种特征的MCRC患者提供了显着的生存益处。此外,BRAF突变根据其分子功能的基因组性分类,使人们可以对MCRC患者的特征更了解BRAF突变的特征,其基于此分类的治疗策略使得通过靶向疗法的递送,可以更理想地改善预后不良的理想选择。最近,在先前治疗的BRAF V600E - 突变肿瘤的MCRC患者中进行了III期试验,并发现BRAF抑制和抗抗 - 表皮生长因子受体抗体疗法或没有MEK抑制的组合疗法方法比单独使用MEK抑制更为有效。本综述讨论了BRAF突破性MCRC中的当前治疗策略和未来观点。
由于淋巴机先天性麦芽典礼而导致的中枢淋巴异常(CCLA)可能会导致有限的治疗选择导致衰弱和威胁生命的疾病。,我们确定了4个患有CCLA,淋巴水肿和微囊淋巴畸形,这是由于致病性的,KRAS中的镶嵌变体而导致的。为了确定这些变体的功能影响并确定对这些个体的靶向疗法,我们使用了原发性人类皮肤淋巴内皮细胞(HDLEC)和斑马鱼幼虫来对淋巴发育不良进行建模。在2二(2D)模型中HDLEC中的P.Gly12ASP和P.Gly13ASP变体的表达导致ERK磷酸化增加,这表明这些变体激活了RAS/MAPK途径。激活KRAS变体在斑马鱼中的静脉和淋巴内皮中的表达导致淋巴发育异常和水肿与研究中的个体相似。用MEK抑制作用的治疗显着降低了类器官和斑马鱼模型系统中的表型。总而言之,我们介绍了由于致病性,体细胞,激活人类中的KRAS变体引起的观察到的淋巴异常的分子表征。我们的临床前研究表明,由于激活KRAS的致病变异,应在CCLA的将来的临床试验中研究MEK抑制作用。
BRAF V 600 突变的晚期黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂治疗的耐药性仍然是限制患者获益的主要障碍。包括细胞外基质 (ECM) 在内的微环境成分可以支持肿瘤细胞适应和对靶向治疗的耐受性;然而,其潜在机制仍然知之甚少。在这里,我们研究了黑色素瘤中对 BRAF V 600 通路抑制反应的基质介导药物耐药性 (MMDR) 过程。我们证明成纤维细胞衍生的 ECM 的物理和结构线索消除了对 BRAF/MEK 抑制的抗增殖反应。MMDR 由药物诱导的磷酸化 DDR 1 和 DDR 2(两种酪氨酸激酶胶原受体)的线性聚集介导。DDR 1 和 DDR 2 的消耗和药理学靶向可克服 ECM 介导的对 BRAF 靶向治疗的耐药性。在异种移植中,用伊马替尼靶向 DDR 可增强 BRAF 抑制剂的疗效,抵消药物诱导的胶原重塑,并延缓肿瘤复发。从机制上讲,DDR 依赖性 MMDR 促进了可靶向的促生存 NIK/IKK a /NF- j B 2 通路。这些发现揭示了富含胶原蛋白的基质和 DDR 在肿瘤细胞适应和抵抗中的新作用。它们还为环境介导的耐药性提供了重要见解,并为在黑色素瘤中联合靶向 DDR 信号传导和靶向治疗提供了临床前理论依据。
AKT,蛋白激酶B; CREB,环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白;细胞仪,飞行时间的细胞仪; DMSO,二甲基磺氧化物; ERK,细胞外信号调节激酶; IRF,干扰素调节因素; Jak,Janus激酶; MAPKAPK,有丝分裂原激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶; MEK,有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶; MTOR,雷帕霉素的哺乳动物靶标; PI3K,磷酸肌醇-3激酶; STAT,信号换能器和转录激活因子; TPO,血小子蛋白; wt,野生型。AKT,蛋白激酶B; CREB,环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白;细胞仪,飞行时间的细胞仪; DMSO,二甲基磺氧化物; ERK,细胞外信号调节激酶; IRF,干扰素调节因素; Jak,Janus激酶; MAPKAPK,有丝分裂原激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶; MEK,有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶; MTOR,雷帕霉素的哺乳动物靶标; PI3K,磷酸肌醇-3激酶; STAT,信号换能器和转录激活因子; TPO,血小子蛋白; wt,野生型。
•患者具有不可切除的III期或IV期组织学确认的黑色素瘤•处方临床医生完全意识到免疫相关的不良反应所必需的治疗和治疗修饰,这是由于检查点抑制剂治疗所必需的,包括肺炎,肺炎,肾炎,内分泌性,内部炎,肌炎,肌科,肌炎,骨质炎,肌炎,骨质炎,骨质炎,骨质炎,骨质炎,肌炎,骨质炎。•患者年龄在12岁以上。•患者尚未接受过以下任何可诊断或转移性黑色素瘤的迹象:抗编程死亡受体1(PD-1),抗编程的死亡1配体1(PD-L1),抗PD-L2,抗PD-L2,抗PD-L2,或抗胞毒性毒性毒性T淋巴细胞相关的抗原抗抗原-4(Anti-4(Anti-4)(抗抗菌)(Anti-4(anti-4)。•患者完全治疗针对黑色素瘤的全身治疗,或仅接受了特定的事先治疗(允许的治疗包括:先前使用Nivolumab辅助辅助治疗或Pembrolizumab的辅助治疗,仅当在临床疗法中以临床疗法的一部分而对临床疗法进行临床疗法,而在先进的疾病中,则先进的疾病抑制剂,以iPIL的临床疗法为目标,当作为晚期疾病指示的第一线治疗时,给予辅助指示或BRAF/MEK抑制剂的靶向疗法•患者处于ECOG性能状态(PS)0或1,或者12-17岁的兰斯基表现评分为80%或以上。•患者没有症状性的脑转移或脑膜转移,目前需要类固醇进行症状控制。
V600E突变是由基于组织的本地/中央合格测定法(经中国卫生当局批准)检测到的。其他关键纳入标准包括可测量的疾病,每个反应评估标准(recist 1.1)(7),先前对转移性NSCLC进行过治疗或未经处理的疾病,预期寿命≥3个月,而东部合作肿瘤学组(ECOG)绩效状态(ECOG)绩效状态≤2。患者必须在接受铂类化疗或免疫检查点抑制剂后或之后表现出疾病进展,并且应接受不超过3行的全身疗法,包括至少一种先前的基于铂基化的化学疗法。表皮生长因子受体(EGFR)或促淋巴瘤激酶(ALK)突变的患者先前曾经接受过用EGFR或ALK抑制剂进行治疗。如果病变是有症状或治疗的,则将脑转移患者被排除,但在局部治疗后3周不稳定,或无症状且未治疗,但直径> 1 cm。 先前接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂或在治疗开始的3年内有其他恶性肿瘤的患者,或者还排除了任何确认激活RAS(大鼠肉瘤病毒)突变的恶性肿瘤。被排除,但在局部治疗后3周不稳定,或无症状且未治疗,但直径> 1 cm。先前接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂或在治疗开始的3年内有其他恶性肿瘤的患者,或者还排除了任何确认激活RAS(大鼠肉瘤病毒)突变的恶性肿瘤。
摘要:恶性黑色素瘤是皮肤癌最具侵略性的形式。标准治疗方案包括手术,放射治疗,全身化疗,靶向治疗和免疫疗法。结合这些方式通常会产生更好的反应。手术适用于局部病例,有时涉及淋巴结清扫和活检,以评估疾病的传播。raviation治疗有时可以用作独立治疗或手术切除后。全身化疗虽然较低,但被用作组合治疗的一部分,或者在其他方法失败时使用。发展对系统性化学疗法和相关副作用的耐药性促使对新方法进行了进一步的研究和临床试验。在晚期黑色素瘤的情况下,可能需要一种全面的方法,结合了靶向疗法和免疫疗法,这些疗法表现出显着的抗肿瘤活性。 有针对性的疗法,包括针对BRAF,MEK,C-KIT和NRA的抑制剂,旨在阻断负责肿瘤生长的特定分子。 这些疗法表现出希望,特别是在相应突变的患者中。 组合疗法,包括BRAF和MEK抑制剂,已证明可以提高无进展的生存。但是,对抵抗和皮肤毒性的担忧突出了对密切监测的需求。 免疫疗法,利用肿瘤淋巴细胞和CAR T细胞,增强了免疫反应。 正在进行的试验继续探索CAR T细胞疗法对晚期黑色素瘤的功效。在晚期黑色素瘤的情况下,可能需要一种全面的方法,结合了靶向疗法和免疫疗法,这些疗法表现出显着的抗肿瘤活性。有针对性的疗法,包括针对BRAF,MEK,C-KIT和NRA的抑制剂,旨在阻断负责肿瘤生长的特定分子。这些疗法表现出希望,特别是在相应突变的患者中。组合疗法,包括BRAF和MEK抑制剂,已证明可以提高无进展的生存。但是,对抵抗和皮肤毒性的担忧突出了对密切监测的需求。免疫疗法,利用肿瘤淋巴细胞和CAR T细胞,增强了免疫反应。正在进行的试验继续探索CAR T细胞疗法对晚期黑色素瘤的功效。Lifileucel是一种由FDA批准的肿瘤浸润淋巴细胞疗法,已显示出晚期黑色素瘤的反应率提高了。靶向CTLA-4和PD-1的检查点抑制剂具有增强的结果。急诊IL-2疗法增强了树突状细胞,增强了抗癌免疫力。 溶瘤病毒疗法,已批准用于晚期黑色素瘤,增强了联合方法中的治疗功效。 免疫疗法具有明显的晚期黑色素瘤疗法,但其成功却有所不同,促使人们发现新药和影响结果的因素。 本综述提供了对当前黑色素瘤治疗和最近治疗进展的见解。急诊IL-2疗法增强了树突状细胞,增强了抗癌免疫力。溶瘤病毒疗法,已批准用于晚期黑色素瘤,增强了联合方法中的治疗功效。免疫疗法具有明显的晚期黑色素瘤疗法,但其成功却有所不同,促使人们发现新药和影响结果的因素。本综述提供了对当前黑色素瘤治疗和最近治疗进展的见解。
摘要:免疫检查点抑制剂已改善了许多癌症的治疗方法。但是,免疫相关(IR)不良事件可能会限制其使用。罕见但潜在的IR不良事件是IR-胆管炎,主要是由反编程细胞死亡1(PD1)抗体诱导的,通常是耐皮质类固醇。因此,增加了免疫疗法的疗法,这会干扰抗肿瘤反应并承受感染的风险。我们报告了2例BRAF V600E突变黑色素瘤患者,他们在三胞胎治疗下与Atezolizumab [抗 - 程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抗体],Vemurafenib(BRAF抑制剂)和cobimetinib(Mek Mek Inbibitor)一起出现了IR骨状胆管炎。在这两种情况下,皮质类固醇的给药最初都会导致边缘改善,但随后是胆汁酶的反弹,随后出现了伴有细菌血症的化脓性肝脓肿。肝脓肿在没有先前的侵入性手术的情况下开发,这意味着应考虑采用更严格的IR抑制性疗法治疗IR-胆管炎的方法。就我们的知识,我们报告了第一个2例IR-胆管炎病例和随后的肝脓肿,而没有先前的浸润性干预,这是三胞胎治疗引起的第一个IR-胆管炎病例,其中2例抗PD-L1中有2例在抗PD-L1诱发的病例中,有助于抗PD1和抗抗PD1和抗抗抗血症抗血脂症。需要改善IR-胆管炎的治疗策略,以防止威胁生命的感染并发症。