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IK-595，一种MEK/RAF复合物抑制剂，避免了CRAF介导的...ik-930，一种用于治疗YAP/TAZ-TEAD依赖性癌症的Tead Paralog选择性抑制剂
使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。 （c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。 （d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。 （e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。（c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。（d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。（e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。
PD-L1 检测
吉恩·珀克。改变治疗 • KRAS G12C 15% 突变 Sotorasib、Adagrasib 等 • KRAS 其他 24% 突变 RMC-6291 • EGFR 10% 突变 Osimertinib、amivantamab、furmonertinib 等 • ALK 4% 易位 Alectinib、lorlatinib 等 • BRAF 2% 突变 Dabrafenib en trametinib • ROS1 1% 易位 Crizotinib、entrectinib、repotrectinib 等 • RET 1% 易位 Selpercatinib • MET 4% 突变和扩增 Capmatinib、tepotinib、savolitinib、crizotinib • HER2 2% 突变和扩增 T-DXd、Zongertinib、BAY 2927088 • NTRK <1% 融合 Entrectinib、 Larotrectinib、Reptrectinib • MEK <1% 突变 Trametinib • NRG-1 <1% 融合 Zenocutuzumab、Afatinib • 总计：>60%
MDC连接：药物发现指南
纳米杆技术使用生物发光共振能量转移（BRET）研究活细胞中蛋白质蛋白质的相互作用。研究了成人骨形成的调节剂Schnurri-3的相互作用，与ERK-2使用了2个不同的载体。一个载体包含Schnurri-3和Nanoluc®，一种具有高效率生成光子的发光酶，第二个载体包含ERK-2 PlusHalotag®，荧光配体。当两种蛋白质接近近距离时，观察到荧光。确定了Schnurri-3-ERK相互作用抑制剂的纳米伯特分析以及纳米信号与荧光信号的比率。使用MEK在竞争相互作用的单元格中验证了这一点，如果过表达，则会降低荧光信号。
患者问题：肺癌的创新
ALK (4) NRAS (2) ARID1A (1) NRG1 (2) ATM (2) NTRK (6) ATR (1) P53 (1) BRAF (15) PALB (1) BRCA (2) PDGFR (2) CCND (1) PIK3 (5) CDK4/6 (1) POLD1 (2) CDKN2 (1) POLE (2) ctDNA (3) PRKC (2) CTNNB1 (1) PTCH1 (2) DDR (5) RAF (2) EGFR (10) RAS (2) ERK (2) RET (4) EWSR1 (1) ROS1 (5) EZH2 (1) SMO (1) FBXW7 (1) STK11 (1) FGFR (4) TAF15 (1) GNAQ/11 (2) TMB (4) HRD (7) TP53 （1） IDH （2） TSC （1） KIT （2） UGT1A1 （1） KRAS （24） CCNE1 （1） MDM2 （1） CLDN （3） MEK （3） FET （1） MET （5） FRa （1） MMR （2） FUS （1） MRD （2） HER2 （12） MSI-H （1） MAGE （2） MTAP （4） MUC （1） MYC （1） PD-L1 （12） Nectin-4 （2） PRAME （1） NF1 （6）
癌症耐药性的分子机制
图1。示意图显示癌细胞持续生长，存活，侵袭和耐药性涉及的分子机制。APC，腺瘤性息肉大肠杆菌； CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶； CER，神经酰胺； EGF，表皮生长因子； EGFR，表皮生长因子受体； FZD，卷曲受体； IGF，胰岛素样生长因子； IGF-1R，胰岛素样生长因子1受体； LEF，淋巴增强因子； LPR，低密度脂蛋白受体相关蛋白； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； MEK，细胞外信号相关激酶激酶； NBD，核苷酸结合结构域； NF-KB，核因子-KB； PI3K，磷脂酰肌醇30-激酶； PLC-G，磷脂酶C-G；嘘，声音刺猬； SM，鞘磷脂； Smo，平滑； TCF，T细胞因子； UPA，尿激酶纤溶酶原激活剂； Wnt，无翅。APC，腺瘤性息肉大肠杆菌； CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶； CER，神经酰胺； EGF，表皮生长因子； EGFR，表皮生长因子受体； FZD，卷曲受体； IGF，胰岛素样生长因子； IGF-1R，胰岛素样生长因子1受体； LEF，淋巴增强因子； LPR，低密度脂蛋白受体相关蛋白； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； MEK，细胞外信号相关激酶激酶； NBD，核苷酸结合结构域； NF-KB，核因子-KB； PI3K，磷脂酰肌醇30-激酶； PLC-G，磷脂酶C-G；嘘，声音刺猬； SM，鞘磷脂； Smo，平滑； TCF，T细胞因子； UPA，尿激酶纤溶酶原激活剂； Wnt，无翅。
鉴定在神经纤维瘤病的球体药物组合筛选I类型I型相关的高级神经胶质瘤
神经纤维瘤病1型（NF1）患者会出现一系列良性和恶性肿瘤，其中恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）和高级神经胶质瘤（HGG）的预后令人沮丧。NF1患者中约有15–20％发生脑肿瘤，其中三分之一出现在视觉途径之外。这些非光途径胶质瘤更有可能发展为恶性肿瘤，尤其是在成年人中。尽管频率低，但高级神经胶质瘤对NF1患者的发病率有不良影响。尚未在NF1-Associ-ated HGG上进行体外药物组合筛查，从而阻碍了我们开发知情临床试验的能力。在这里，我们介绍了第一个体外药物组合筛选（单独使用21种化合物或与MEK或PI3K抑制剂结合使用），在唯一的人NF1患者衍生的HGG细胞系上，以及源自NF1-P53基因工程模型的三个小鼠神经胶质瘤细胞系上，散发出HGG。这些小鼠神经胶质瘤细胞系从未暴露于血清，随着球体的生长和与少突胶质细胞前体细胞（OPC）谱系相一致的表达标记。重要的是，即使HGG的原始单元仍然难以捉摸，它们也被认为是由OPC谱系引起的。我们在3D球体生长测定中评估了三种鼠神经胶质瘤细胞系的药物敏感性，这更准确地反映了体内药物敏感性。令人兴奋的是，我们确定了针对HDACS，BRD4，CHEK1，BMI-1，CDK1/2/5/9的六种化合物，以及在我们NF1相关的HGG中有效诱导细胞死亡的蛋白酶体。此外，这些抑制剂中的一些与MEK或PI3K抑制剂协同起作用。这项研究构成了对有希望的目标进行进一步临时评估的基础，最终希望将其转化为诊所。
嵌套-AACR-NST-628-PR_v240405_v2.pdf
NST-628 的 I 期研究开放并招募晚期实体瘤患者；公司预计很快开始给药 加州圣地亚哥，2024 年 4 月 8 日 — Nested Therapeutics 是一家生物技术公司，致力于开创下一代精准医疗平台以治疗难治性癌症，今天宣布，该公司主导项目 NST-628 的临床前数据在美国癌症研究协会 (AACR) 年会“即将出现的新药”系列的口头报告中进行了展示。报告题为“NST-628 是一种新型、强效、完全脑渗透的 MAPK 通路分子胶，可抑制 RAS 和 RAF 驱动的癌症”，由 Nested 首席科学官兼联合创始人 Klaus Hoeflich 博士发表。数据同时在线发表在《Cancer Discovery》杂志上。 “RAS-MAPK 通路信号失调是肿瘤发展过程中最常见的事件之一，每年影响美国三分之一的新诊断患者，绝大多数患者没有获批的靶向治疗方案。尽管已经针对该通路的每个节点开发了治疗方法，但对于这些难治性癌症患者来说，耐受性和反应持久性仍然是一个挑战，”Hoeflich 博士说。“NST-628 是一种完全渗透脑的非降解分子胶，靶向 RAS-MAPK 通路的 RAF 和 MEK 节点。AACR 上公布的临床前数据显示，NST-628 在肿瘤模型中具有广泛的疗效，并展示了克服现有 MEK 和 RAF 抑制剂以及正在开发的 RAS 抑制剂的局限性的潜力。经过优化的半衰期和代谢特征可在每日给药计划中实现卓越的治疗指数，以及完全内在血脑屏障渗透性，这些数据支持 NST-628 成为 RAS 和 RAF 驱动癌症的一流治疗药物的潜力。”在 AACR 上展示并在 Cancer Discovery 上发表的临床前数据突出了 NST-628 的差异化机制和类药物特性。具体来说：
曲美替尼与羟氯喹联合使用或……
摘要背景胰腺癌 (PDAC) 的临床前模型表明 MEK 和自噬信号联合抑制以及 MEK 和 CDK4/6 通路靶向具有协同作用。一些病例报告表明，曲美替尼和羟氯喹 (HCQ) 联合用于 KRAS 突变型 PDAC 患者或曲美替尼与 CDK4/6 抑制剂联合用于 KRAS 和 CDKN2A/B 改变患者具有临床活性。然而，缺乏来自临床试验的前瞻性数据。在这里，我们旨在提供有关在专门的精准肿瘤学计划中使用这些实验方案的临床证据。方法在此回顾性病例系列中，在德国 11 个参与的癌症中心回顾性地确定了接受曲美替尼/HCQ (THCQ) 或曲美替尼/哌柏西利 (TP) 的 PDAC 患者。结果总体而言，确定了 34 名患者。19 名患者接受 THCQ，15 名患者接受 TP。在接受 THCQ 治疗的患者中，中位治疗持续时间为 46 天，中位无进展生存期 (PFS) 为 52 天，中位总生存期 (OS) 为 68 天。在 THCQ 亚组中，所有可评估反应的患者（13/19）在 100 天内均出现疾病进展 (PD)。在 TP 亚组中，中位治疗持续时间为 60 天，中位 PFS 为 56 天，中位 OS 为 195 天。在 TP 亚组中，15 名患者中有 9 名可评估反应，其中 9 名患者显示部分缓解 (PR)，而 9 名患者为 PD。一名患者在 TP 治疗下尽管出现进展但仍获得临床益处。结论 THCQ 和 TP 对携带 KRAS 突变或 MAPK/CDKN2A/B 改变的晚期 PDAC 患者无效。
黑色素瘤中基于细胞外囊泡的细胞间通讯：诊断和治疗的新视角
摘要：细胞外囊泡 (EV) 是一类异质性细胞分泌颗粒，携带功能性生物分子，这些生物分子对于细胞间通讯至关重要，具有生理和病理生理后果。在这篇综述中，我们重点关注以下证据：EV 介导的肿瘤内黑色素瘤细胞之间、黑色素瘤细胞与免疫细胞和基质细胞之间的串扰促进免疫逃避，并影响黑色素瘤发展的所有步骤，从局部进展、转移前微环境形成到远处器官的转移性定植。我们还讨论了 EV 在免疫疗法和 BRAF V600 /MEK 抑制剂治疗耐药性发展中的作用，并简要总结了 EV 在黑色素瘤诊断和治疗中潜在应用的最新进展。
癌症16-00091-1.pdf
简单的摘要：组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂是抗癌药，在血液学恶性肿瘤中具有效率；但是，由于治疗指数狭窄和次优地型选择性，可用代理的实用性受到限制。Bocodepsin（OKI-179）是一种新颖的，可生物可利用的I类靶向Depsipeptide HDAC HDAC抑制剂，在临床前实体瘤模型中具有有希望的抗癌活性。在本人类的第一阶段临床研究中，我们报告了按间歇性和连续给药时间表进行口服口服的OKI-179的安全性和耐受性。OKI-179的高度不良事件发生率良好，这支持了OKI-179与其他靶向抗癌剂成功组合的潜力。OKI-179目前正在与MEK抑制剂Binimetinib结合使用NRAS突变的黑色素瘤患者。