XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMEN1
散发性和 MEN1 相关 GEP NET 的新治疗方法
胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP NET) 是一组异质性且多样化的肿瘤，它们源自共同的神经内分泌细胞。这些肿瘤大多数是偶发性的，而约 20% 则表现为遗传综合征。种系 MEN1 突变会导致一种综合征，这种综合征会增加对多灶性原发性 GEP NET 的易感性。此外，体细胞 MEN1 突变也会发生在这些偶发性病变中。MEN1 变异是胰腺神经内分泌肿瘤中最常见的体细胞突变。在这篇综述中，我们探讨了 MEN1 编码蛋白 menin 的缺失作为 GEP NET 亚群中关键致病驱动因素的含义，其下游后果包括致癌受体 c-MET（肝细胞生长因子受体）的上调。此外，本综述将总结与这些肿瘤在散发性和生殖系 MEN1 突变相关情况下的临床表现、治疗标准和结果相关的数据。最后，我们将介绍 GEP NET 中 c-MET 表达的数据、使用 c-MET 抑制剂的临床试验，并概述这些病变中 c-MET 抑制代表潜在精准医疗靶向方法的分子机制。
人类胰腺神经内分泌细胞系
在罕见的胰腺神经内分泌肿瘤 (P-NET) 患者中，相当一部分患有遗传性癌症综合征多发性内分泌肿瘤 1 型 (MEN1)，这是由 MEN1 抑制基因的种系突变引起的。在散发性 P-NET 中也经常发现体细胞突变和 MEN1 蛋白 (menin) 的缺失。因此，具有 MEN1 双等位基因失活的人类神经内分泌胰腺细胞系可能对研究肿瘤发生有价值。我们使用多克隆人类 P-NET 细胞系 BON1（该细胞系表达 menin、血清素、嗜铬粒蛋白 A 和神经降压素）通过 CRISPR/Cas9 编辑生成单克隆稳定的 MEN1 敲除 BON1 细胞系 (MEN1-KO-BON1)。分析了形态、激素分泌和增殖的变化，并使用 nanoLC-MS/MS 和 Ingenuity Pathway Analysis (IPA) 评估了蛋白质组学。缺乏脑膜炎的 MEN1-KO-BON1 细胞嗜铬粒蛋白 A 的产生增加，并且比对照细胞更小、更均质、更圆且生长更快。蛋白质组学分析显示 457 种蛋白质发生显著改变，IPA 确定了与癌症相关的生物学功能，例如翻译后修饰和细胞死亡/存活。在 39 种表达差异至少两倍的蛋白质中，有 12 种与葡萄糖稳态和胰岛素抵抗有关。发现稳定的单克隆 MEN1-KO-BON1 细胞系保留了神经内分泌分化、增殖增加和蛋白质谱改变。
MEN1 相关神经内分泌肿瘤 (MEN1-NEN) 的临床前药物研究
神经内分泌肿瘤 (NEN) 通常为散发性肿瘤；然而，在极少数情况下，它们可能在遗传综合征的背景下出现，例如多发性内分泌肿瘤 1 型 (MEN1)，这是一种常染色体显性遗传病，其特征是胰腺神经内分泌肿瘤 (pNEN) 与甲状旁腺肿瘤和垂体前叶肿瘤同时发展。散发性 pNEN 患者的治疗决策是多学科且复杂的：根据肿瘤的等级和分期，考虑各种方案（及其组合），例如手术切除（治愈性或减瘤目的）、生物药物（生长抑素类似物）、靶向治疗（mTOR 抑制剂或酪氨酸激酶 (TK)/受体抑制剂）、肽受体放射性配体治疗 (PRRT)、化疗和肝脏导向治疗。然而，治疗 MEN1 相关 NEN 患者则更具挑战性，因为这些肿瘤通常是多灶性的，同时存在异质性生物学和恶性潜能的病灶，使其对散发性肿瘤中使用的常规疗法更具抵抗力，因此预后较差。此外，使用 MEN1 相关 NEN 标准治疗方案的临床数据很少。最近的临床前研究已经确定了治疗 MEN1 相关 NEN 的潜在新靶向治疗方案，例如表观遗传调节剂、Wnt 通路靶向 β-catenin 拮抗剂、Ras 信号调节剂、Akt/mTOR 信号调节剂、新型生长抑素受体类似物、抗血管生成药物以及 MEN1 基因替代疗法。本综述旨在总结在 MEN1 综合征背景下发展的 NEN 的这些新治疗机会，重点关注胰腺 NEN，因为它们是迄今为止在 MEN1-NEN 模型中研究最多的；此外，由于最近“垂体腺瘤”的命名法转变为“垂体神经内分泌肿瘤”，因此在适当的情况下，简要描述了有关 MEN1-垂体肿瘤的相关数据。
氯喹通过内质网应激诱导胰腺神经内分泌肿瘤细胞凋亡
虽然胰腺神经内分泌肿瘤 (PanNEN) 通常进展缓慢，但发生远处转移的患者预后不佳。最近，自噬抑制剂氯喹 (CQ) 已被证明可以抑制 PanNEN 的肿瘤生长，但其详细机制尚未阐明。此外，这些结果是从低分化细胞系而非高分化细胞系获得的，而高分化细胞系是该肿瘤中最常见的类型。为了探索 CQ 对 PanNEN 的作用机制和功效，我们将 CQ 应用于细胞系并评估由此产生的细胞凋亡和内质网 (ER) 应激。CQ 治疗可诱导 ER 应激，并通过 PERK-eIF2 α -ATF4 通路激活未折叠蛋白反应，导致促凋亡蛋白 C/EBP 同源蛋白 (CHOP) 的表达，这反映了 ER 应激介导的细胞凋亡。此外，羟氯喹 (HCQ) 对 Men1 杂合缺陷 (Men1 +/ΔN3-8) 小鼠有效，该小鼠 PanNEN 模型被认为与人类低级别 PanNEN 相对应。HCQ 给药可减小 Men1 +/ΔN3-8 小鼠的肿瘤大小。在 HCQ 组中，组织学分析显示增殖活性不变，但细胞凋亡加速，并伴有 CHOP 表达。这些结果表明 CQ/HCQ 的自噬抑制可用于治疗 PanNEN，包括高分化型。
DNA甲基化在人类胰腺神经内分泌肿瘤中的作用
胰腺神经内分泌肿瘤 (PNET) 是第二大最常见的胰腺肿瘤。然而，除了涉及多发性内分泌肿瘤 1 (MEN1)、ATRX 染色质重塑基因和死亡结构域相关蛋白基因的突变（约 40% 的散发性 PNET 中存在这些基因突变）之外，人们对其致瘤驱动因素知之甚少。PNET 的突变负担较低，因此表明其他因素可能促使其发展，包括表观遗传调节因子。DNA 甲基化是一种这样的表观遗传过程，它通过 5'甲基胞嘧啶 (5mC) 沉默基因转录，这通常由基因启动子周围富含 CpG 区域的 DNA 甲基转移酶促进。然而，5'羟甲基胞嘧啶是胞嘧啶去甲基化过程中的第一个表观遗传标记，与 5mC 的功能相反，与基因转录有关，尽管其重要性尚不清楚，因为当仅使用常规亚硫酸氢盐转化技术时，它与 5mC 难以区分。基于阵列的技术的进步促进了 PNET 甲基化组的研究，并使 PNET 能够通过甲基化组特征进行聚类，这有助于预测和发现导致肿瘤发生的新的异常调控基因。本综述将讨论 DNA 甲基化的生物学、其在 PNET 发展中的作用以及对预测和发现表观基因组靶向疗法的影响。
神经内分泌肿瘤中精确医学的分子分析和目标可行性：现实世界数据
结果：在156名合格患者中有114例获得了MPS，其中包括12％的Net-G1、42％Net-G2、13％的Net-G3和35％的神经内分泌癌（NEC）。主要部位为肺/胸腺（40％），胰腺（19％），胃肠道（16％），头颈部（10％），未知（10％）和其他患者的同步转移（10％）。最常见的MA是：Men1（25％），PTEN（13％），TP53（11％）和TSC2（9％），NEC中的Neuroenocrine肿瘤（NET）和TP53（50％）和RB1（18％）在NEC中。这些MA分子靶标（ESCAT）分类的临床可行性的ESMO量表为：I（5％），III（20％），IV（23％），X（27％）；在48％的患者中确定了假定的可操作MA。中位TMB为5.7 mut/ mb，3 TMB> 10和1 MSI净。在26％的患者中发现没有MA。对19例患者（4 NEC，15净）进行了分子匹配的治疗：免疫疗法（n = 3），Tipifarnib（n = 1），Notchi（n = 1），EGFRI（N = 2），HER2I（n = 1）和Everolimus（n = 11）（n = 11）。总体而言，有67％的患者的临床益处定义为GMI超过1.3，疾病控制率为78％。
DNA甲基化在人胰腺神经内分泌肿瘤中的作用
胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）是第二常见的胰腺肿瘤。然而，除了涉及多个内分泌肿瘤1（MEN1），ATRX染色质重塑剂和死亡结构域相关蛋白基因的突变之外，对它们的肿瘤驱动因素的了解鲜为人知，这些突变在约40％的散发性PNET中发现。PNET的突变负担低，因此表明其他因素可能有助于其发展，包括表观遗传调节剂。这样的表观遗传过程，DNA甲基化，通过5'methylcytosine（5MC）的沉默基因转录，这通常是由基因启动子周围富含CPG的富含CPG的DNA甲基转移酶促进的。然而，5'Hydroxym甲基胞嘧啶是胞质脱甲基化过程中的第一个表观遗传标记，并且反对5MC的功能与基因转录相关，尽管其意义尚不清楚，因为它与常规的Bisulfite转换技术相关，因为它与5MC没有区别。基于阵列的技术的进步促进了PNET甲基甲基组的研究，并使PNETs通过甲基化体特征聚集，这有助于预后和发现新的异常调节基因，这些基因有助于肿瘤。本综述将讨论DNA甲基化的生物学，其在PNET发育中的作用以及对表观基因组靶向疗法的预后和发现的影响。