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蛋白酶体抑制剂MG132增强了...
摘要。顺式 - 二胺 - 二氯铂II（Cisplatin，CDDP）是治疗口服鳞状细胞癌（OSCC）的关键化学治疗方案。然而，顺铂在OSCC中的治疗功效可能会受到化学抗性的阻碍。因此，克服CDDP局限性的新型组合治疗策略的发展非常重要。蛋白酶体抑制剂MG132具有针对各种类型癌症的抗癌特性。但是，我们对OSCC细胞中CDDP结合使用CDDP的抗癌作用的了解仍然有限。在当前的研究中，在人Cal27 OSCC细胞系中评估了MG132和CDDP的协同作用。Cal27细胞单独使用CDDP处理或与MG132结合处理。结果表明，MG132以剂量依赖性方式显着降低了细胞活力。此外，与单独使用MG132或CDDP处理的细胞相比，用0.2 µM MG132和2 µM CDDP处理的Cal27细胞中细胞活力显着降低。此外，MG132显着增强了CDDP诱导的细胞内活性氧和OSCC细胞中DNA损伤的产生。此外，单独使用CDDP或MG132处理特别抑制了OSCC细胞的菌落形成和增殖。然而，与单独使用MG132或CDDP处理的细胞相比，与MG132和CDDP的OSCC细胞共同治疗进一步阻碍了菌落的形成和增殖。最后，在与MG132和CDDP共处的细胞中，p53的表达显着升高，并且与单独用MG132或CDDP处理的细胞相比，p53-介导的凋亡途径得到了进一步激活，如增强的细胞凋亡，Bax上的上调和BCL -2下降所示。
生物医学应用纳米纤维技术的进步
1，德克萨斯大学里奥格兰德大学医学院医学院，德克萨斯州爱丁堡，德克萨斯州78541； 2德克萨斯大学里奥格兰德大学医学院神经科学系，德克萨斯州麦克阿伦，德克萨斯州78504； 3德克萨斯大学里奥格兰德分校化学系，德克萨斯州爱丁堡78539背景：神经退行性疾病是一种令人衰弱且无法治愈的疾病，会影响全球数百万的人。 神经细胞功能或故障的丧失会导致死亡率。 蛋白酶体抑制剂MG132众所周知，当模型神经元衍生的细胞系暴露在体外引起神经变性。 烟酰胺是一种驱虫药，已经使用了50多年，最近在药物重新陈述中引起了新的注意，因为在筛查中发现它是针对各种疾病的良好候选者。 我们最近发现，烟酰胺预防了MG132诱导的神经元细胞毒性的所有标记，包括泛素化蛋白的积累。 此外，还显示烟酰胺可以增强MG132诱导的自噬。 因此，我们的结果表明烟酰胺可能是潜在的神经保护剂。 在本研究中，通过变化的取代基合成了烟酰胺衍生物，并研究了MG132诱导的蛋白质泛素化的结构活性关系（SAR）和神经保护功能的细胞存活信号传导途径。1，德克萨斯大学里奥格兰德大学医学院医学院，德克萨斯州爱丁堡，德克萨斯州78541； 2德克萨斯大学里奥格兰德大学医学院神经科学系，德克萨斯州麦克阿伦，德克萨斯州78504； 3德克萨斯大学里奥格兰德分校化学系，德克萨斯州爱丁堡78539背景：神经退行性疾病是一种令人衰弱且无法治愈的疾病，会影响全球数百万的人。神经细胞功能或故障的丧失会导致死亡率。蛋白酶体抑制剂MG132众所周知，当模型神经元衍生的细胞系暴露在体外引起神经变性。烟酰胺是一种驱虫药，已经使用了50多年，最近在药物重新陈述中引起了新的注意，因为在筛查中发现它是针对各种疾病的良好候选者。我们最近发现，烟酰胺预防了MG132诱导的神经元细胞毒性的所有标记，包括泛素化蛋白的积累。此外，还显示烟酰胺可以增强MG132诱导的自噬。因此，我们的结果表明烟酰胺可能是潜在的神经保护剂。在本研究中，通过变化的取代基合成了烟酰胺衍生物，并研究了MG132诱导的蛋白质泛素化的结构活性关系（SAR）和神经保护功能的细胞存活信号传导途径。
去泛素化酶USP1在结直肠癌细胞中被ML323自动泛素化和不稳定
目标：我们先前的研究表明，USP1抑制剂ML323在结直肠癌（CRC）细胞中下调了USP1，但特定机制仍然未知。方法：将CRC细胞裂解以进行免疫印迹以检测蛋白质表达。定量实时PCR进行检查以检查mRNA水平。进行了环己酰亚胺追逐测定法，以评估USP1的半衰期。共沉淀用于分析USP1的多泛素化。结果：CRC细胞中蛋白酶体抑制剂MG132增强了USP1蛋白稳定性。野生型USP1被MG132上调，但没有其催化突变体。此外，MG132也增强了USP1的多泛素化，这表明USP1通过泛素蛋白蛋白酶体途径降解。同时，我们证实ML323在CRC细胞中下调了USP1的表达，并且环己酰亚胺追逐测定也显示ML323降低了USP1蛋白质的稳定性。进一步的结果表明，MG132消除了ML323诱导的USP1下调和不稳定。此外，caspase抑制剂Z-VAD并未逆转USP1蛋白的不稳定，这进一步表明ML323诱导的USP1下调并不取决于CRC细胞中细胞死亡的影响。结论：我们的结果表明USP1是自动泛素化的，ML323通过CRC细胞中的泛素蛋白酶体途径不稳定USP1，为抗CRC药物的开发提供了针对USP1的理论基础。关键字：大肠癌，USP1，ML323
理性设计和合成的 - 二 - 二 -
图3。DP-V-4通过H1299细胞中的泛素 - 蛋白酶体系统以剂量和时间依赖性的方式同时降解EGFR和PARP。A：添加MP-GV后36小时的相关蛋白质变化。b：添加MP-oV后36小时相关蛋白的变化。c：三种双protac化合物（DP-V 1-3）对36小时后相关蛋白的影响。 D：DP-V-4对36小时时浓度不同的相关蛋白质的影响。 E：4μMDP-V-4对不同时间相关蛋白的影响。f：引入1 µM MG132后，DP-V-4对相关蛋白的影响。g：通过CCK8测定法鉴定出吉非替尼，olaparib和DP-V-4的抗增殖活性。IC50表示为平均值±SD。
o凋亡效果
摘要：虽然已知来自Angelicae Dahuricae的同含同胞毒素具有抗病毒，抗糖尿病，抗炎和抗肿瘤作用，但其潜在的抗肿瘤机制到目前为止仍然难以捉摸。因此，在肝细胞癌（HCCS）中探索了同氨基肌蛋白的凋亡机制。在这项研究中，同层抑制了HUH7和HEP3B HCC的生存能力，并增加了SubG1凋亡部分，并且也废除了HUH7和HEP3B细胞中Pro-Poly-ADP核糖聚合酶（Pro-parp）和Pro-Caspase 3的表达。另外，同氨基氨基氨基氨基蛋白废除了细胞周期蛋白D1，Cyclin E1，CDK2，CDK4，CDK6，P21作为HUH7和HEP3B细胞中与G1相阻滞相关的蛋白的表达。有趣的是，Isoimimporatorin通过免疫沉淀（IP）降低了C-Myc和Sirtuin 1（SIRT1）的表达和结合，HUH7细胞中的结合评分为0.884。此外，同层抑制剂抑制了蛋白酶体抑制剂MG132对C-MYC的过表达，并抑制了HUH7细胞中环己酰胺治疗的C-MYC稳定性。总体而言，这些发现支持了新的证据，即C-Myc和SIRT1的关键作用至关重要地参与HCC中的同性氨基氨基肌蛋白诱导的凋亡，这是肝癌治疗中有效的分子靶标。
蛋白酶体的小分子抑制剂可提高 CjCas9 蛋白的稳定性
CjCas9 体积小，更容易载体化用于体内基因治疗。然而，与 SpCas9 相比，CjCas9 在靶基因中产生插入/缺失的效率通常较低。影响其功效的因素尚未确定。我们观察到，在 CMV 启动子下将该转基因转染到 HEK293T 细胞后，CjCas9 蛋白的表达量远低于相同条件下的 SpCas9 蛋白。因此，我们评估了蛋白酶体抑制剂对 CjCas9 蛋白稳定性及其对 FXN 基因编辑效率的影响。Western 印迹显示，添加 MG132 或硼替佐米可显著提高 HEK293T 和 HeLa 细胞中的 CjCas9 蛋白水平。此外，硼替佐米增加了在比 CMV 弱但对某些组织具有特异性的启动子（如 CBH 或 EFS）下表达的 CjCas9 蛋白的水平。最后，ddPCR定量分析显示硼替佐米处理增强了CjCas9在HEK293T细胞中敲除FXN基因GAA重复序列的效率，CjCas9蛋白稳定性的提高有利于其在CRISPR/Cas系统中的应用。
核糖体病：新的治疗视角
摘要：核糖体病是一组罕见疾病，其中遗传突变在核糖体生物发生或功能中，给定特定表型引起缺陷。核糖体蛋白质以及核糖体生物发生所需的其他多个因素（rRNA加工，亚基的组装，导出到细胞质）可能会在核糖瘤病中产生。尽管需要所有细胞类型的核糖体，但这些疾病主要导致组织特异性障碍。取决于核糖瘤的类型及其致病性，有许多潜在的治疗靶标。目前的手稿将回顾我们对核糖病的了解，讨论当前的治疗方法，并根据最近的研究介绍新的治疗观点。钻石 - 布拉克凡贫血，目前在类固醇之前接受了输血治疗，可以用一系列新化合物来治疗，主要作用于贫血，例如L-柠檬氨酸。treacher柯林斯综合征可以通过各种治疗来管理，但最近已显示，MG132或硼替佐米的蛋白酶体抑制作用可以改善颅骨骨骼畸形。出生后还可以在药理学治疗核糖体病带来的发育缺陷。因此，可以在不使用多种治疗（例如手术和移植）的情况下治疗某些核糖瘤病。核糖体病仍然是寻找新的治疗方法的开放式领域。