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卫生技术简报 2024 年 11 月
Enfortumab vedotin 与 pembrolizumab 的联合疗法目前正在临床开发中，作为未经治疗的肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 患者的围手术期（手术前后）治疗，这些患者不适合或拒绝接受顺铂治疗（一种化疗）。MIBC 是一种扩散到膀胱壁肌肉层的癌症。MIBC 患者的存活率较低，因为这种类型的癌症更容易扩散。目前，MIBC 患者的治疗方案包括在主要治疗（例如手术（新辅助治疗））之前进行化疗。用于治疗 MIBC 的化疗药物称为顺铂。然而，一些患者无法接受这种类型的化疗，这增加了他们癌症扩散到身体其他部位的风险。因此，需要开发其他治疗方案来改善预后结果。
将持续和联合治疗
膀胱癌是全球第十大恶性肿瘤，死亡率位居男性第六位、女性第十位（1）。在美国，膀胱癌占男性恶性肿瘤发病率的6%，居第四位，在泌尿系统肿瘤中发病率仅次于前列腺癌（2）。大多数膀胱肿瘤为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），肌层浸润性膀胱癌仅占25%～30%（3）。然而，在根治性膀胱切除术（RC）发展之前，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的5年总生存率（OS）仅为5%（4）。尽管目前MIBC的主要治疗方法是RC联合盆腔淋巴结清扫，但高达50%的患者在诊断后2年内会出现转移性疾病（5）。因此，MIBC围手术期的治疗至关重要。早期MIBC围手术期治疗以化疗为主，围手术期术前化疗是MIBC的标准治疗手段，辅助化疗（AC）也已应用于高危复发MIBC患者，但目前仍存在疗效瓶颈、利用率低的问题。随着免疫治疗和各类靶向治疗的加入，为围手术期治疗提供了更多的选择。本综述通过总结既往和当前的研究进展，旨在为临床医生提供围手术期治疗方案选择的新思路，为今后规范MIBC围手术期管理提供参考。我们按照叙述性综述报告清单（网址：https://tau.amegroups.com/article/view/10.21037/tau-23-494/rc）进行撰写。
缺氧与肌层浸润性膀胱癌中免疫浸润增加以及抗肿瘤和免疫抑制信号传导有关
摘要：缺氧和抑制性肿瘤微环境 (TME) 都是肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 的独立负面预后因素，会导致治疗耐药性。缺氧已被证明可通过募集抑制抗肿瘤 T 细胞反应的髓样细胞来诱导免疫抑制性 TME。最近的转录组分析表明，缺氧会增加膀胱癌中的抑制和抗肿瘤免疫信号和浸润。本研究旨在探讨缺氧诱导因子 (HIF)-1 和 -2、缺氧与 MIBC 中免疫信号和浸润之间的关系。进行 ChIP-seq 以鉴定在 1% 和 0.1% 氧气中培养 24 小时的 MIBC 细胞系 T24 基因组中的 HIF1 α、HIF2 α 和 HIF1 β 结合。使用了在 1%、0.2% 和 0.1% 氧气下培养 24 小时的四种 MIBC 细胞系 (T24、J82、UMUC3 和 HT1376) 的微阵列数据。使用两组膀胱癌队列 (BCON 和 TCGA) 的计算机模拟分析研究了高氧和低氧肿瘤之间的免疫环境差异，并过滤以仅包括 MIBC 病例。将 GO 和 GSEA 与 R 包“limma”和“fgsea”一起使用。使用 ImSig 和 TIMER 算法进行免疫反卷积。所有分析均使用 RStudio。在缺氧条件下，HIF1 α 和 HIF2 α 分别与 ~11.5–13.5% 和 ~4.5–7.5% 的免疫相关基因结合（1–0.1% O 2 ）。 HIF1 α 和 HIF2 α 均与与 T 细胞活化和分化信号通路相关的基因结合。HIF1 α 和 HIF2 α 在免疫相关信号传导中具有不同的作用。HIF1 与干扰素产生有关，而 HIF2 与一般细胞因子信号传导以及体液和 Toll 样受体免疫反应有关。中性粒细胞和髓系细胞信号传导在缺氧条件下丰富，同时与 Tregs 和巨噬细胞相关的标志性通路也丰富。高缺氧 MIBC 肿瘤抑制和抗肿瘤免疫基因特征的表达增加，并与免疫浸润增加有关。总体而言，缺氧与抑制和抗肿瘤相关免疫信号传导和免疫浸润的炎症增加有关，如在体外和原位使用 MIBC 患者肿瘤所见。
EGFR、AREG 和 EREG 的预后意义...
材料和方法：我们研究了 EGFR、AREG 和 EREG 在 MIBC 中的预后意义。通过 qRT-PCR 对曼海姆大学医院（MA；中位年龄 72 岁，四分位距 [IQR] 64 – 78 岁，25% 为女性）接受根治性膀胱切除术的 100 名 MIBC 患者的组织样本进行基因表达和拷贝数分析。在忠北和 MDACC 队列中，对 2017 年 TCGA MIBC 队列（中位年龄 69 岁，IQR 60 – 77 岁，27% 为女性）中的 361 名患者进行了结果验证。使用 Mann-Whitney 检验、Kruskal-Wallis 检验和 Spearman 相关性将基因表达与临床病理参数相关联。使用 Kaplan-Meier 和 Cox 比例风险模型分析总体生存率 (OS)、癌症特异性生存率 (CSS) 和无病生存率 (DFS) 基因表达。
使用鸡蛋绒毛膜膜膜的异种移植模型
背景：非转移性肌肉浸润性尿路上皮膀胱癌（MIBC）的预后较差，护理标准（SOC）包括基于新辅助顺铂的化学疗法（NAC）与膀胱切除术相结合。接受NAC的患者与单独的膀胱切除术相比，总体生存率的最多<10％。这个主要的临床问题强调了我们对抵抗机制的理解和对可靠的临床前模型的需求。鸡肉胚胎绒毛膜膜膜（CAM）代表了免疫功能低下的小鼠的快速，可扩展且具有成本效益的替代方法，用于在体内建立患者衍生的异种移植物（PDX）。cam- PDX利用易于获得的植入支架和富含血管的，免疫抑制的环境，用于植入PDX肿瘤和随后的功能研究。方法：我们使用CAM-PDX模型优化了原发性MIBC肿瘤的植入条件，并在基于顺铂的化学疗法反应之间进行了一致性，对患者的化学疗法反应与使用免疫组织化学标志物相结合的PDX肿瘤对PDX肿瘤进行了匹配。我们还使用肿瘤生长测量方法和对增殖标记物的免疫检测，KI-67测试了CAM-PDX上抗化疗的膀胱癌的精选激酶抑制剂反应。结果：我们的结果表明，在CAM上生长的原发性，耐NAC的MIBC肿瘤具有组织学特征 - 以及基于顺铂的基于顺铂的化学疗法耐药性，可在诊所观察到匹配的父母人类肿瘤标本。结论：我们的数据表明，基于顺铂的化学疗法抗性表型与原发性患者肿瘤和CAM-PDX模型之间的一致性。患者肿瘤标本成功地植入了CAM上，并显示出对双重EGFR和HER2抑制剂治疗的肿瘤生长大小和增殖的降低，但对CDK4/6或FGFR抑制没有明显的反应。此外，蛋白质组知情的激酶抑制剂在MIBC CAM-PDX模型上使用了新型治疗剂的快速体内测试的整合，从而为更复杂的细胞前小鼠PDX实验提供了更为有效的临床试验设计，旨在为具有有限治疗选择的患者提供最佳的精确药物。
朝着膀胱癌的个性化医学
尿路上皮癌（UC）约占所有膀胱癌的95％。低度的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）通常通过尿道切除术（TUR）成功管理，NMIBC的总生存率达到90％。然而，肌肉侵入性膀胱癌（MIBC）和转移性膀胱癌的长期生存仍然很低。MIBC和转移性膀胱癌的护理标准治疗包括带有新辅助/辅助化学疗法的膀胱切除术，有或没有放射治疗。基于铂的化学疗法一直是转移性膀胱癌的一线治疗，已有二十多年了，但仅对少数患者进行治疗。膀胱癌的治疗选择近年来经历了迅速的变化。免疫检查点抑制剂（ICI），靶向疗法和抗体 - 药物结合物现在可用。作为膀胱癌在遗传上是异质性的，对患者选择以确定最有可能从特定疗法中受益的患者选择是治疗膀胱癌患者的紧急问题。
膀胱癌分子分类
摘要背景：为了提高在临床环境中最新发现的使用，建立有关膀胱癌分子分类（BC）的共识至关重要。BC仍然是一个重大的全球公共卫生问题。 它是第十个最常见的癌症和全球癌症相关死亡的第13个主要原因。 正在进行开发非肌肉入侵膀胱癌（NMIBC）和肌肉入侵膀胱癌（MIBC）的分类系统，这是由于治疗方法的显着差异。 结论：我们通过各种科学网站（包括原始论文和临床试验）进行了搜索，以探索膀胱癌的分类旅程和每个亚型的基本原理。 在以下手稿中强调了大多数分子分类，目的是在不久的将来具有改善结果的较不久的未来价值。 迫切需要进一步关注分子分类影响的临床试验，以提高对BC的理解和治疗。 关键词：膀胱癌；分子分类； NMIBC，MIBCBC仍然是一个重大的全球公共卫生问题。它是第十个最常见的癌症和全球癌症相关死亡的第13个主要原因。正在进行开发非肌肉入侵膀胱癌（NMIBC）和肌肉入侵膀胱癌（MIBC）的分类系统，这是由于治疗方法的显着差异。结论：我们通过各种科学网站（包括原始论文和临床试验）进行了搜索，以探索膀胱癌的分类旅程和每个亚型的基本原理。在以下手稿中强调了大多数分子分类，目的是在不久的将来具有改善结果的较不久的未来价值。迫切需要进一步关注分子分类影响的临床试验，以提高对BC的理解和治疗。关键词：膀胱癌；分子分类； NMIBC，MIBC
OTUB1介导的泛素化抑制
膀胱癌是尿液系统中最常见的恶性疾病之一，对生活的寿命和生活质量显着影响（1）。肌肉侵入性膀胱癌（MIBC）由于其对转移的侵略性和倾向而构成了实质性的困难（2）。目前，MIBC的标准处理（T2-T4AN0M0）涉及至少三个铂基化的新辅助化疗（NAC），然后进行自由基膀胱切除术（RC）（3，4）。尽管采用了这种密集的治疗策略（NAC + RC），但超过40％的MIBC患者在3年内复发或死亡率（3，4）。这强调了对创新的手术前治疗策略的关键需求，以增强患者的预后。免疫检查点抑制剂（ICI），包括针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的药物，最近证明了患有局部晚期和转移性膀胱癌患者的生存益处有希望的生存益处（5，6）。我们先前的研究表明，将吉西他滨和顺铂（GC）方案与免疫疗法相结合，显着提高了病理完整反应率（PCRR）和病理下降率（PDR），同时保持有利的安全性促进（1）。人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达与膀胱肿瘤的发育和进展密切相关（7）。因此，HER2靶向疗法，尤其是抗体 - 药物缀合物（ADC），例如disitamab vedotin（RC48），在治疗局部晚期或转移性膀胱癌（8-10）方面表现出了效率和安全性，引起了人们的注意（8-10）。最近的研究表明，将RC48与免疫疗法相结合可以增强治疗结果（11，12）。我们假设，由于涉及的特定作用机制，RC48与PD-1抑制剂的组合将优于传统的GC方案。rc48，作为一种抗体 - 药物结合物，特定靶向表达HER2的癌细胞，提供更有定向的治疗方法并最大程度地减少脱靶效应，这可能会导致更高的效率和改善的安全性（9）。此外，与PD-1抑制剂的组合可以通过促进更强的免疫介导的反应来进一步增强抗肿瘤活性（12）。但是，
尿路上皮癌靶向治疗的预测和预后生物标志物和肿瘤抗原
摘要：尿路上皮癌 (UC) 是全球男性中第四大常见癌症。虽然非肌层浸润性疾病患者的预后良好，但 25% 的 UC 患者表现为局部晚期疾病，5 年生存率为 10-15%，总体预后较差。肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 接受根治性膀胱切除术或三联疗法治疗时，5 年生存率约为 50%；IV 期疾病的 5 年生存率为 10-15%。目前 MIBC 的治疗方式包括新辅助化疗、手术和/或放化疗，但复发或难治性疾病患者的预后较差。然而，免疫肿瘤学在各种血液系统和实体恶性肿瘤中的快速成功为 UC 提供了具有巨大治疗潜力的新靶点。从历史上看，没有预测性生物标志物来指导 UC 的临床管理和治疗，生物标志物的开发是一种未得到满足的需求。然而，最近和正在进行的临床试验已经确定了几种有希望的肿瘤生物标志物，它们有可能作为 UC 的预测或预后工具。本综述全面总结了新兴的生物标志物和分子肿瘤靶点，包括程序性死亡配体 1 (PD-L1)、表皮生长因子受体 (EGFR)、人表皮生长因子受体 2 (HER2)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、DNA 损伤反应和修复 (DDR) 突变、聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 表达和循环肿瘤 DNA (ctDNA)，以及它们在 UC 中的临床效用。我们还评估了 UC 精准肿瘤学的最新进展，同时说明了这些生物标志物在临床实践中的临床应用相关的限制因素和挑战。
凋亡蛋白的抑制剂作为膀胱癌的治疗靶标
膀胱癌（BC）是全球第十大癌症，每年约有573,000例新病例，死亡人数超过212,000例（1）。非肌肉浸润性BC（NMIBC）通过肿瘤（TURBT）和静脉内辅助化疗或芽孢杆菌Calmette-Goerin（BCG）治疗来治疗。肌肉侵入性BC（MIBC）患者接受基于新辅助顺铂化疗或免疫疗法，然后进行自由基膀胱切除术（RC）治疗。膀胱的替代选择是所谓的“三局疗法”，这是一种最大trubt的方案，然后是放射敏感的化学疗法和放射线。对于患有晚期或转移性疾病的患者，标准化疗中位生存期仅约13-15个月。因此，其他治疗选择，例如