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多发性骨髓瘤的MIP1α上调RANKL ...
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液学癌，其特征是骨髓和毁灭性骨病中恶性血浆细胞的生长不受控制。MM细胞与肿瘤微环境（TME）细胞之间的相互通信驱动骨骼破坏，即使在缓解过程中，MM患者也持续存在。当前的疗法，包括双膦酸盐和denosumab，减少了MM骨化疾病患者的骨骼相关事件。仍然，这些药物的长期使用具有不利的副作用，包括骨吸收的完全关闭。因此，必须确定新的机制以将骨吸收恢复到生理水平，这对于寻找新靶标，扩展治疗选择的曲目并减少潜在的负面副作用至关重要。我们先前表明，MM细胞通过增加骨细胞凋亡和RANKL产生来刺激局部骨破坏，这是破骨细胞形成的必不可少的细胞因子。然而，OT中RANKL上调的分子机制尚不清楚。mM细胞产生丰富的MIP1α，这是一种与MM结局不佳相关的促炎性趋化因子，并且已知会增加成骨细胞中RANKL表达。在这项研究中，我们研究了MM衍生的MIP1α对MM-TME中骨细胞中RANKL调节的贡献。首先，我们确定骨细胞使用qPCR表达了良好的MIP1α受体CCR1，CCR3和CCR5。此外，我们发现重组MIP1α的治疗在骨细胞和含有原发性骨细胞的离体鼠长骨中增加了约2倍的RANKL表达。接下来，我们表明，从人JJN3 MM细胞或鼠5TGM1 MM细胞中使用25％条件培养基（CM）处理骨细胞，RANKL表达增加了约1.5-2倍。用抗MIP1α抗体处理完全阻断了这种作用。我们还观察到siRNA介导的MM细胞中MIP1α的敲低阻断了体外骨细胞RANKL调节。最后，我们生成了一个稳定的MM细胞系，MIP1α击倒了〜95％（MM-MIP1α-KD），并用盐水，MM对照细胞或MM-MIP1α-KD细胞在室内接种小鼠。对照细胞增加了在皮质骨中表达RANKL的骨细胞的数量，而MM细胞中MIP1α的敲低使RANKL-阳性骨细胞的患病率恢复为幼稚小鼠的水平。与该观察结果一致，MM细胞中MIP1α的敲低减轻骨质流失和肿瘤生长减少。这些结果表明MIP1α调节骨细胞RANKL表达以促进骨骼破坏和肿瘤进展。
JAK抑制剂破坏T细胞诱导的促炎...
抽象目标巨噬细胞子集被T细胞激活，越来越多地被认为在类风湿关节炎（RA）发病机理中起着核心作用。Janus激酶（JAK）抑制剂在RA中已证明有益的临床作用。在这项研究中，我们研究了JAK抑制剂对细胞因子激活T（TCK）细胞产生的影响以及TCK细胞/巨噬细胞相互作用诱导的细胞因子和趋化因子的产生。方法CD14 +单核细胞和CD4 + T细胞从健康供体的Buffy毛皮中纯化从外周血单核细胞中纯化。作为代表性的JAK抑制剂，tofacitinib或ruxolitinib。先前验证的方案分别用于从单核细胞和CD4 + T细胞中生成巨噬细胞和TCK细胞。细胞因子和趋化因子，包括TNF，IL-6，IL-15，IL-RA，IL-10，MIP1α，MIP1β和IP10。结果JAK抑制剂阻止了细胞因子诱导的TCK细胞成熟，并降低了促炎性细胞因子TNF，IL-6，IL-15，IL-15，IL-1RA和趋化因子IL-10，MIP1α，MIP1α，MIP1β，IP10，由TCK细胞通过TCK细胞通过TCK Cell-inded Moclated Moclated Moclophages（Vitro）（p <0.0）。结论我们的发现表明，JAK抑制会破坏T细胞诱导的巨噬细胞激活，并减少下游促炎细胞因子和趋化因子反应，这表明抑制T细胞巨噬细胞相互作用有助于JAK抑制剂的治疗作用。