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MMAE 研究生学习指南
本指南是对 IIT 研究生公告 1 和 MMAE 系网站的补充，供机械、材料和航空航天工程 (MMAE) 系的教职员工和学生使用。学生应参阅研究生院表格和研究生院截止日期，并参阅研究生手册了解一般政策。有关同期学士和硕士学位课程以及加速硕士课程 (AMP) 的信息，请参阅 AMP 网站。教职员工应参阅研究生院表格。应查阅这些资源以了解学位要求；研究生院截止日期、表格和程序；课程描述等。学生有责任在其顾问的指导下确保遵守所有程序并按时完成。供您参考，本指南解决了 MMAE 系特有的问题，可在 MMAE 系网站上找到。
将MMAE与选择性靶向递送的新型抗HER2抗体结合
摘要。- 目的：研究RC48-ADC的目标递送特性，RC48-ADC，一种包括细胞毒性单甲基去甲酸酯E（MMAE）和抗人类表皮生长因子2（HER2）抗体抗体抗体Tethered通过Valine-Citrullullullullullullulline Linko inviv inviv in vivro，VITRO和VITRO in VITRO in VITRO in VITRO，VITRO和VITRO。材料和方法：MMAE与RC48-ADC的解离速率被用作其在血清中稳定性的估计。测量了抗体和RC48-ADC对多个细胞系的细胞毒性。通过荧光成像确定药物的亚细胞分布。验证了溶酶体靶向的机理。通过荧光标记药物的细胞荧光内，RC48-ADC的内吞途径进行了评估。在RC48-ADC或MMAE管理后，分析了MMAE的细胞内和细胞外分布，以表征MMAE释放。在将RC48-ADC注入肿瘤的小鼠中后，将MMAE的血清和肿瘤浓度分解。结果：RC48-ADC在人血清中非常稳定。由RC48-ADC压制的HER2过表达的细胞系SK-BR-3增殖比裸体抗体更强。RC48-ADC和裸抗体都通过小窝介导的和蛋白介导的内吞作用，并浓缩在溶酶体中。较高的HER2表达与增强的摄取和共轭MMAE的细胞内释放相结合；游离MMAE可以通过旁观者效应杀死肿瘤细胞。尽管血清RC48-ADC浓度高于肿瘤的浓度，但肿瘤中MMAE的暴露量高约200倍，该血清降低了RC48-ADC的毒性降低。结论：体外和体内实验证实了RC48-ADC的靶向运输和租赁；它可以选择性地将MMAE传递到靶向的HER2阳性细胞或Tu-
mytx-011：一种新型的CMET靶向抗体药物共轭（ADC）设计为
图6：MyTX-011和基准ADC在NSCLC异种移植模型中的功效。（a）所有小鼠以MMAE毒素为基础，以56μg/kg为单一剂量的ADC（与DAR 2相当于6mg/kg ADC，DAR 3.1为3.8mg/kg）。（b）显示MMAE毒素的剂量（相当于1.3mg/kg，2.5mg/kg，DAR 3.1; 2mg/kg和4mg/kg和4mg/kg的DAR 2）。（c）显示了MMAE毒素的剂量（相当于1.3mg/kg，0.65mg/kg，DAR 3.1; 2mg/kg，1mg/kg，1mg/kg和0.5mg/kg的剂量为0.33mg/kg，而DAR 2则为0.5mg/kg。
慢性硬膜下血肿的脑膜中动脉栓塞：一种有效的未来治疗
神经介入主义者在田间的变化力矩中参与了参与，从扩展的血栓切除术，1到脑积水的血管内治疗，2和脑室脑分支机界面。3近年来最重要的是通过脑膜中部动脉栓塞（MMAE）对亚急性或慢性硬膜下血肿（CSDH）的血管内治疗。在2000年4月4日首次报道了高手术合并症患者的抢救疗法，由于研究了其安全性和功效，这种疗法已受欢迎。CSDH具有很高的发病率，死亡率和医疗保健资源负担。5现有的医学和手术治疗虽然有效，但不完善，复发率高达20％6，再度手术率为12％。7鉴于有限的替代方案，这些高率被认为是可以接受的；辅助治疗充其量是中等有用的，8，最坏，有害。9在这种情况下，CSDH的MMAE成为有希望的替代方案。最近的元分析发现，通过手术和辅助MMAE治疗的CSDH，再次手术率降至4.6％，单独使用MMAE治疗的CSDH为6.8％。10这些结果虽然有利，但主要基于病例系列和重新观察数据收集。在2024年国际中风会议会议上同时报告了三项MMAE治疗CSDH治疗的三个随机前瞻性试验的结果。脑膜中部动脉与玛瑙液体栓塞系统的栓塞治疗亚急性和慢性硬膜下血肿（栓塞）是
针对 pCAD 和 CDH17 的双特异性抗体-药物偶联物具有抗肿瘤活性和提高的肿瘤特异性
摘要 P-钙粘蛋白 (pCAD) 和 LI-钙粘蛋白 (CDH17) 是属于钙粘蛋白超家族的细胞表面蛋白，在结直肠癌中均有高表达。这种共表达谱为使用抗体-药物偶联物 (ADC) 的双重靶向方法提供了一个新颖且有吸引力的机会。在这项研究中，我们使用了一种独特的亲和力驱动的体外筛选方法来生成 pCAD x CDH17 双特异性抗体，该抗体选择性地靶向表达两种抗原的细胞，而不是仅表达 pCAD 或仅表达 CDH17 的细胞。根据体外结果，我们选择了一种领先的双特异性抗体来连接到细胞毒性有效载荷 MMAE 以生成 pCAD x CDH17 双特异性 MMAE ADC。在体内双侧腹小鼠模型中，我们证明了双特异性 ADC 在表达两种抗原的肿瘤中的抗肿瘤活性，但在仅表达 pCAD 或仅表达 CDH17 的肿瘤中没有。总体而言，此处提供的临床前数据表明 pCAD x CDH17 双特异性 MMAE ADC 有可能为结直肠癌患者带来临床益处。
靶向滑膜肉瘤中的癌睾丸抗原
抽象的背景SGN-B7H4V是一种新型的研究葡萄蛋白抗体 - 药物结合物（ADC），其中包含B7-H4指导的人单克隆单克隆抗体，通过蛋白酶 - 蛋白酶链接的男性（MCARIMIMIMIMIMIMIMIMIMICIDOCAPRINERERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINE）（MMAE）与细胞毒性负荷单甲基单甲基单甲基抗体（MMAE）共轭。这种Vedotin Linker-Pay负载系统已在多个食品药物管理局批准的药物中得到了临床验证，包括Brentuximab vedotin，Enfortumab Vedotin和Tisotumab Vedotin。B7-H4是一种免疫检查点配体，在各种实体瘤上表达升高，包括乳腺癌，卵巢和子宫内膜肿瘤，以及有限的正常组织表达。SGN-B7H4V旨在通过与靶细胞表面上的B7-H4结合并在B7-H4/ADC复合物内部化后释放细胞毒性有效载荷MMAE来诱导针对靶细胞的直接细胞毒性。方法B7-H4表达以多种实体瘤类型的免疫组织化学为特征。还评估了SGN-B7H4V在体外和各种异种移植肿瘤模型中杀死表达B7-H4的肿瘤细胞的能力。最后，使用免疫能力的鼠B7-H4表达Renca肿瘤模型评估了SGN-B7H4V作为单一疗法的抗肿瘤活性，并与反编程的细胞死亡1（PD-1）剂结合使用。结果免疫组织化学证实了多种实体瘤的B7-H4表达，在乳房，子宫内膜和卵巢肿瘤中患病率最高。在免疫能力的鼠B7-H4表达肿瘤模型中，SGN-B7H4V促进了稳健的抗肿瘤活性，作为一种单一疗法，当与抗PD-1剂结合使用时会增强。在体外，SGN-B7H4V通过MMAE介导的直接细胞毒性和抗体介导的效应功能（包括抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用）杀死了表达B7-H4的肿瘤细胞。 体内，SGN-B7H4V在多种异种移植乳腺癌和卵巢癌模型中表现出强大的抗肿瘤活性，包括具有异质B7-H4表达的异种移植肿瘤，与Vedotin ADC的能力一致，这与VIDER ADC的能力一致。在体外，SGN-B7H4V通过MMAE介导的直接细胞毒性和抗体介导的效应功能（包括抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用）杀死了表达B7-H4的肿瘤细胞。体内，SGN-B7H4V在多种异种移植乳腺癌和卵巢癌模型中表现出强大的抗肿瘤活性，包括具有异质B7-H4表达的异种移植肿瘤，与Vedotin ADC的能力一致，这与VIDER ADC的能力一致。
使用双堆积毛细管电泳-质谱法定量分析异质组织中的药物分布
图 2 LDMS 预浓缩/分离过程机理以及 LDMS-CE-TOF/MS 和 TQ/MS 的分析结果。 (a) 通过扫描和 AFMC 对样品溶液中的 DXd 进行预浓缩。 由于双堆积机制，DXd 被精确聚焦并与生物基质分离。 (b) 普通 CE-TQ/MS（未经任何预浓缩，1 μ M DXd）和 LDMS-CE-TQ/MS（1 nM）的提取离子电泳图；灵敏度提高了 1000 倍。 (c) 对与小鼠肝匀浆混合的 10 nM DXd 和 10 nM MMAE 进行 LDMS-CE-TOF/MS 分析。 DXd 和 MMAE 成功聚焦并与代谢物分离。 (d) LDMS-CE-TQ/MS 分析后的峰面积校准曲线。 R 2 超过 0.999，LOQ 为 420 fM（420 zmol，S/N = 10）。（e）2 pM DXd 与 100 pM DXd- d 5 和小鼠肝匀浆混合的 LDMS-CE-TQ/MS 分析。成功检测到 DXd，峰面积 RSD 为 7.1%，定量准确度为 110%。
靶向GD2-阳性肿瘤的药物缀合物
抽象背景是神经节苷脂靶向的免疫疗法和抗体 - 药物结合物（ADC）在近年来表现出临床成功，但近年来尚未进行研究以开发抗GD2 ADC针对实体瘤。这是第一个分析在宽的细胞系中临床相关的抗GD2 ADC的细胞毒性活性的研究，其GD2表达不同及其在GD2-阳性固体癌的小鼠模型中的作用。方法是基于GD2特异性抗体CH14.18生成的抗GD2 ADC，该抗体批准用于治疗神经母细胞瘤和常用药物单甲基极氨基蛋白E（MMAE）或F（MMAF），通过Thiol-Maleimide cleachiol-Maleimide Chine偶联。抗体是在哺乳动物表达系统中产生的，并分析了其与GD2的特异性结合。与母体抗体相比，研究了小鼠ADC的抗原结合特性和ADC的生物分布。在神经母细胞瘤，神经胶质瘤，肉瘤，黑色素瘤和乳腺癌的GD2阳性和GD2阴性肿瘤细胞系中评估了ADC的细胞毒性作用。在B78-D14黑色素瘤和EL-4淋巴瘤合成小鼠模型中研究了它们的抗肿瘤作用。结果CH14.18-MMAE和CH14.18-MMAF ADC保留了母体抗体的抗原结合特性。在两种ADC的不同原点的细胞系中观察到细胞毒性作用对GD2表达水平的直接依赖性，对于GD2表达较高的细胞，IC50低于1 nm，对于GD2-阴性细胞没有细胞毒性效应。在分析的细胞系中，CH14.18- MMAF在过表达GD2的细胞中更有效，而CH14.18-MMAE在表达较低GD2水平的细胞中具有更突出的活性。与母体抗体相比，ADC在B78-D14黑色素瘤模型中具有相似的生物分布曲线，在注射后48小时时，肿瘤中的ID/G达到7.7％。与对照组相比，用CH14.18-MMAE或CH14.18-MMAF治疗的组平均肿瘤大小分别小的2.6倍和3.8倍。在EL-4淋巴瘤模型中也证实了抗GD2 ADC的抗肿瘤作用。结论这些发现验证了靶向神经节苷脂GD2在处理多种GD2表达实体瘤的ADC的潜力。
铂引发戊炔酰胺和 N-炔丙基键断裂用于药物活化
摘要：创造方法来控制药物在特定组织的活化同时又不伤害健康组织的能力仍然是一项重大挑战。外源性靶向特异性触发剂的施用有可能从抗体-药物偶联物 (ADC) 和笼状前药中无痕释放活性药物到肿瘤部位。我们开发了一种金属介导的键裂反应，该反应使用铂配合物 [K 2 PtCl 4 或顺铂 (CisPt)] 来活化药物。反应成功的关键是水促进的活化过程，该过程触发铂配合物的反应性。在这些条件下，戊炔酰基叔酰胺和 N-炔丙基在水体系中迅速脱笼。在细胞中，细胞毒药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和单甲基金铂 E (MMAE) 的受保护类似物被无毒量的铂盐部分激活。此外，在铂盐存在下，还对非内化 ADC 进行了脱嵌，该 ADC 采用戊炔酰基无痕连接子构建，该连接子具有三级酰胺保护的 MMAE，可在癌细胞中释放出细胞外药物。最后，在结直肠斑马鱼异种移植模型中，CisPt 介导的 5-FU 炔丙基衍生物的前药活化作用可显著缩小肿瘤大小。总体而言，我们的结果揭示了一种新的基于金属的可裂解反应，将铂配合物的应用范围扩展到催化和癌症治疗之外。
开发流程 PDF 429KB
化合物 作用机理 附加信息 研究领域 肿瘤学 AZD0171 + Imfinzi + CTx 抗 LIF mAb + PD-L1 mAb + CTx 一线转移性胰腺导管腺癌 AZD0901 CLDN18.2 MMAE ADC 实体瘤 AZD8205 B7-H4 靶向 ADC 实体瘤 AZD9574 PARP 抑制剂 晚期实体恶性肿瘤 camizestrant 选择性雌激素受体降解剂 雌激素受体 +ve 乳腺癌 ceralasertib ATR 抑制剂 实体瘤