XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMMAE
铂引发戊炔酰胺和 N-炔丙基键断裂以实现药物活化
摘要：创造在特定组织中控制药物活化同时不损害健康组织的方法的能力仍然是一项重大挑战。施用外源性靶向特异性触发剂有可能从抗体-药物偶联物 (ADC) 和笼状前药中无痕释放活性药物到肿瘤部位。我们开发了一种金属介导的键裂反应，该反应使用铂配合物 [K 2 PtCl 4 或顺铂 (CisPt)] 来活化药物。反应成功的关键是水促进的活化过程，该过程触发铂配合物的反应性。在这些条件下，戊炔基叔酰胺和 N-炔丙基在水体系中迅速脱笼。在细胞中，细胞毒药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和单甲基金铂 E (MMAE) 的受保护类似物被无毒量的铂盐部分激活。此外，在铂盐存在下，还对非内化 ADC 进行了脱嵌，该 ADC 用戊炔酰基无痕连接体构建，该连接体具有三级酰胺保护的 MMAE，以便在癌细胞中释放细胞外药物。最后，在结直肠斑马鱼异种移植模型中，CisPt 介导的 5-FU 炔丙基衍生物的前药活化作用可显著缩小肿瘤大小。总体而言，我们的结果揭示了一种新的基于金属的可裂解反应，将铂配合物的应用范围扩展到催化和癌症治疗之外。■ 简介
首次批准进入临床试验
在抗体与细胞表面的表位结合后，ADC将被内部化（带入细胞），并在癌细胞内释放有毒有效载荷以杀死它。ADC因此，直接向癌细胞传递了高度有效的药物，以专门破坏这些细胞，同时保留正常的健康细胞。因此，与化学疗法相比，ADC的全身副作用较少，这会破坏癌症和正常细胞。EBC-129与EBC-129结合的表位是一种特定的糖基化1位点，在两个癌胚抗原相关的细胞粘附分子（CEACAM）5和6上都是在癌细胞中过表达的蛋白质。虽然仅针对CEACAM5的药物正在进行晚期临床测试中，但开发靶向CEACAM6的药物的挑战，因为它在正常细胞表面也表达。然而，通过仅靶向CeCAM5/6的糖基化形式，EBC-129能够专门靶向癌细胞，并且还可以在更广泛的癌症上起作用，因为它可以靶向单独表达CEACAM5或CEACAM6的细胞，以及那些表达CeCeCAM5和6。EBC-129中使用的有效载荷是单甲基Auristatin E（MMAE），它是一种已在其他市场ADC中进行了广泛测试和批准用于临床使用的药物。因此，可以提前预测开发作为副作用，主要是由有效载荷介导的副作用，并且可以预测有效剂量。此外，MMAE被证明可以与检查点抑制剂（免疫疗法）结合使用上级免疫原性死亡，从而提高了联合治疗的可能性。
节目手册
Adcetris ® (brentuximab vedotin)。抗 CD30 抗体-药物偶联物 (ADC)。重组嵌合 IgG1 抗体与细胞毒剂单甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 偶联。PF：用于输注溶液的浓缩粉末。I：与阿霉素、长春花碱和达卡巴嗪 (AVD) 化疗联合治疗未经治疗的 CD30+ IV 期霍奇金淋巴瘤 (HL)。自体干细胞移植 (ASCT) 后复发或进展风险增加的 CD30+ HL。ASCT 后复发或难治性 CD30+ HL，或如果干细胞移植不是治疗选择，至少接受过两次治疗后复发。与环磷酰胺、阿霉素和泼尼松 (CHP) 化疗联合治疗未经治疗的 CD30+ 外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)。复发或难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤 (sALCL)。全身治疗后病情进展或无法接受其他全身治疗的 CD30+ 皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)。D：作为单一疗法或与 CHP 联合使用时，建议剂量为每 3 周静脉输注 1.8 mg/kg，每次 30 分钟。与 AVD 联合使用时，建议剂量为每 28 天周期的第 1 天和第 15 天静脉输注 1.2 mg/kg，每次 30 分钟。如果患者体重超过 100 公斤，则应使用 100 公斤计算剂量。CI：对成分过敏。与博来霉素联合使用。 W&P：进行性多灶性白质脑病、胰腺炎、严重感染和机会性感染、输液相关反应、肺毒性、肿瘤溶解综合征、周围神经病变（感觉/运动）、血液毒性（包括发热性中性粒细胞减少症）、Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症、重度肾功能不全和中度或重度肝功能不全时毒性增加、肝毒性（主要表现为 ALT/AST 升高）、胃肠道并发症、高血糖、生殖影响。与化疗联合使用时，建议所有患者使用生长因子 G-CSF 进行一级预防。有关剂量调整，请参阅专业人员信息。IA：与酮康唑联合使用会增加 MMAE 的暴露量。与利福平联合使用会降低 MMAE 的暴露量。 Brentuximab vedotin 预计不会改变由 CYP3A4 酶代谢的药物的暴露。P&L：除非明确需要，否则不应在怀孕期间使用 Adcetris。不建议在哺乳期间使用。不良反应：非常常见 (≥1/10)：感染、周围感觉神经病变、恶心、疲劳、腹泻、发热、上呼吸道感染、中性粒细胞减少、皮疹、咳嗽、呕吐、关节痛、周围运动神经病变、输液相关
在 ADC 和放射性药物产品线和平台之间开展合作，降低风险、实现差异化，验证您的技术
• EZWi-Fit ® 采用 TopI 抑制剂作为负载，内在效力高于 Dxd。该负载不是 ABC 转运蛋白的底物，具有显著的旁观者效应。• 化学修饰的稳定可裂解连接子具有很强的亲水性。通过非 MC 化学结合，连接子-负载的解离大大减少。• 无论靶标和肿瘤类型如何，基于 EZWi-Fit ® 平台衍生的 ADC 均表现出优于 GGFG-Dxd ADC 的体内疗效。ADC 在多种对 MMAE 或 Dxd 有抗性的 CDX 和 PDX 模型中表现出肿瘤抑制或根除活性。即使在靶标表达较低时，ADC 也表现出令人印象深刻的活性。• 由于清除率低，EZWi-Fit ® 衍生的 ADC 具有很好的血清和肿瘤暴露。对多种 EZWi-Fit ® 衍生 ADC 的 NHP 安全性评估显示出很好的耐受性。
了解非霍奇金淋巴瘤
HTLV-1 人类 T 细胞淋巴细胞病毒 1 型 IgM 免疫球蛋白 M IGRT 影像引导放射治疗 IHC 免疫组织化学 IMiD 免疫调节药物 IPI 国际预后指数 IRB 机构审查委员会 ITP 免疫性血小板减少症 IV 静脉注射 LDH 乳酸脱氢酶 LRF 淋巴瘤研究基金会 MALT 粘膜相关淋巴组织 MIPI 套细胞淋巴瘤国际预后指数 MCL 套细胞淋巴瘤 MMAE 单甲基澳瑞他汀 E MR 轻微反应 MRD 微小残留病 MRI 磁共振成像 MUGA 多门控采集扫描 MZL 边缘区淋巴瘤 NCCN 国家综合癌症网络 NCI 国家癌症研究所 NHL 非霍奇金淋巴瘤 NIH 国立卫生研究院 NK 自然杀伤细胞 NSAID 非甾体抗炎药 NTBR 不可复苏 PCR 聚合酶链反应
Enfortumab Vedotin 简介
摘要：Enfortumab vedotin (EV) 是一种新型抗体-药物偶联物，是同类中首个获得 FDA 批准用于治疗难治性尿路上皮癌患者的药物。Enfortumab 由一种靶向广泛表达于尿路上皮癌的 nectin-4 的抗体和单甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 化疗有效载荷组成。迄今为止，在对铂类化疗和/或检查点抑制剂有耐药性的尿路上皮癌中进行的试验表明，该药物非常有效，总体反应率为 40% 至 52%。这包括内脏转移患者，这是预后不良的已知预测因素。EV 的耐受性相当好，包括不适合使用顺铂的患者，顺铂是常见的尿路上皮癌人群，存在大量未满足的需求。皮肤毒性、疲劳和血糖升高等副作用通常可以通过支持治疗和剂量调整来控制。周围神经病变很常见，对有反应的患者来说可能是剂量限制，并且有罕见的严重皮肤毒性报告。针对各种疾病状态以及与检查点抑制剂和其他药物联合使用的试验正在进行中，未来 EV 在尿路上皮癌中可能还有其他适应症。关键词：抗体-药物偶联物、尿路上皮癌、转移性、治疗难治性
新型人源化 LIV-1 抗体的 ADC 位点...
LIV-1 是锌转运蛋白家族的成员，也是转移性乳腺癌中的雌激素调节基因。虽然正常组织表达有限，但研究发现 LIV-1 在乳腺癌（93%）以及黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）和子宫癌（30%）中过表达 [1]。LIV-1 被认为是开发 ADC 疗法的有吸引力的细胞表面靶点之一。为了开发下一代 LIV1 靶向 ADC，我们生成了 48D6，这是一种专有的新型人源化抗 LIV-1 mAb，具有高亲和力、特异性、内化能力、独特表位和改进的小鼠药代动力学特征。体外研究表明，乳腺肿瘤细胞（如 MDA-MB-468 和 MCF-7）对 Topo I 抑制剂的敏感性高于 MMAE。因此，我们利用糖基转移酶介导的位点特异性结合生成了两种基于 Topo I 抑制剂的 ADC（ADC-1 和 ADC-2）。ADC-1 和 ADC-2 的药物抗体比 (DAR) 均为 4，但具有两种不同的 Topo I 抑制剂有效载荷。还合成了具有相同位点特异性结合和 DAR4 的基于 MMAE 的 ADC（ADC-3）作为对照。与 SGN-LIV1A 类似物 (DAR4) 或 ADC-3 相比，ADC-1 和 ADC-2 在体外对表达人 LIV-1 的肿瘤细胞表现出相似且特定的细胞毒活性。在人 LIV-1 转染的 MDA-MB-468 三阴性乳腺癌 (TNBC) 肿瘤模型中，ADC-1 或 ADC-2 表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，并且比 SGN-LIV1A 类似物或 ADC-3 更有效3 mg/kg剂量下第30天肿瘤生长抑制（TGI）%为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5%、SGN-LIV1A类似物57.0%；3 mg/kg剂量下，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的总有效率（ORR，肿瘤体积较基线减少50%）为0%，ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。6 mg/kg剂量下，第42天ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，CR率分别为90%和100%。ADC-1和ADC-2在3和6 mg/kg剂量下，小鼠体重均无明显变化。 ADC-1 和 ADC-2 增强的抗肿瘤活性可能是由于 48D6 与 LIV-1 的高亲和力结合以及 Topo I 抑制剂在乳腺肿瘤细胞中的高细胞毒性所致。这些数据值得进一步研究领先的 LIV-1 靶向 ADC（ADC-1 和 ADC-2），作为 LIV-1 阳性乳腺癌和其他实体肿瘤的潜在下一代治疗剂。
针对人类 LIV1 的潜在抗体-药物偶联物...
摘要 三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌发病率的15%～20%，是唯一缺乏针对性治疗的乳腺癌亚型。文献报道LIV1在TNBC和其他实体肿瘤中高表达。这使得LIV1成为治疗TNBC的潜在靶点。本研究旨在开发用于治疗TNBC的抗LIV1抗体。本研究开发了一种新型的抗LIV1抗体Ab1120，并将其与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联以获得抗体-药物偶联物Ab1120-vcMMAE。用于Cell Counting Kit-8方法评估抗体-药物偶联物对细胞系MDA-MB 231（高LIV1表达乳腺癌细胞系）、MDA-MB-468（低LIV1表达乳腺细胞系）和293C18（LIV1阴性人胚肾细胞）的杀伤作用。通过评估治疗后肿瘤体积和体重来确定 Ab1120-vcMMAE 对 MDA-MB-231 异种移植模型的抗肿瘤作用。体外分析表明 Ab1120-vcMMAE 是 LIV1 过表达细胞系增殖的强效抑制剂。体内结果证明了其在细胞衍生的异种移植乳腺肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤活性。本研究结果提示 Ab1120-vcMMAE 可作为 LIV1 高表达乳腺癌患者的新型治疗药物。
首创双特异性抗体-药物偶联物 (DM002)，靶向 HER3 和 MUC1 的近膜结构域
尽管新的抗癌药物不断进入市场，但 2021 年全球仍有超过 1000 万人死于癌症 1 ，其中肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌是中国和美国癌症相关死亡人数最多的疾病 2,3 。因此，迫切需要改进治疗干预措施。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种新型药物，它利用单克隆抗体对癌细胞上表达的靶抗原的特异性，以实现强效细胞毒性有效载荷的靶向递送。最近，已经开发出针对两种肿瘤相关抗原 (TAA) 的双特异性 ADC (BsADC)，以进一步与其他目前可用的 HER3 mAb 一起扩增肿瘤 c。随后将这些 bsAb 通过蛋白酶可裂解的连接体与单甲基金圣草 E (MMAE) 结合，以获得一流的 BsADC 候选药物 DM002。 DM002 候选药物在肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的多种 CDX 和 PDX 模型中表现出强大的抗肿瘤活性；最值得注意的是，DM002 候选药物在 BP0508 肺癌 PDX 模型中的表现优于基准 ADC。总之，这些数据表明 DM002 将成为 HER3 和 MUC1 同时表达肿瘤患者的有前途的治疗药物。
COVID-19 2022年1月疫苗安全更新
1。药物产品Adcetris的名称为50 mg粉末用于输注溶液的浓缩液。2。定性和定量组成每个小瓶含有50毫克的brentuximab vedotin。重建后（请参阅第6.6节），每个ML包含5 mg brentuximab vedotin。ADCETRIS is an antibody-drug conjugate composed of a CD30-directed monoclonal antibody (recombinant chimeric immunoglobulin G1 [IgG1], produced by recombinant DNA technology in Chinese Hamster ovary cells) that is covalently linked to the antimicrotubule agent monomethyl auristatin E (MMAE).具有已知作用的赋形剂每个小瓶含有大约13.2 mg的钠。有关赋形剂的完整列表，请参见第6.1节。3。药物形式粉末用于浓缩液用于输注。白色至灰白色蛋糕或粉末。4。临床特征4.1治疗指示指示HODGKIM淋巴瘤ADCETRIS针对先前未经治疗的CD30+期III或IV Hodgkin淋巴瘤（HL）的成年患者，以及女氨比氨基霉素，Vinblastine，Vinblastine和dacarbazine（AVD）（请参阅第4.2和5.1和5.1和5.1）。adcetris用于治疗自体干细胞移植后复发或进展风险增加的成年患者（ASCT）（请参阅第5.1节）。adcetris用于治疗成年患者的复发或难治性CD30+霍奇金淋巴瘤（HL）：