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通过组合αCTLA-4和αPD-1阻滞剂的组合克服对具有高肿瘤诱导的中性粒细胞水平的MMR缺陷肿瘤αPD-1的抗性
抽象背景临床研究突出了抗编程死亡1（αPD-1）单克隆抗体在DNA不匹配修复缺陷型（MMRD）肿瘤患者中的功效。但是，MMRD癌对αPD-1治疗的反应性是高度异质的，并且这种可变性的起源尚未完全了解。方法4T1和CT26小鼠肿瘤细胞系被MMRD基因MSH2灭活，从而导致细胞串行传递后大量突变积累。插入/缺失事件和突变载荷通过整个外显子组测序评估。用高度突变的MMRD肿瘤或亲本肿瘤的小鼠用αPD-1处理，并监测肿瘤体积。通过流式细胞仪，在肿瘤微环境和血液中动态评估了免疫细胞类型的丰度。中性粒细胞，并用αCD25或抗胞毒性T淋巴细胞 - 相关蛋白4（αCTLA-4）抗体减少调节T（Treg）细胞群。回顾性地鉴定出接受了免疫检查点封锁治疗的MMRD肿瘤患者，并评估了中性粒细胞淋巴细胞比率（NLR）并检查与临床益处的相关性。通过概括了不同小鼠肿瘤模型中的错配修复缺乏的结果，我们揭示了循环肿瘤诱导的嗜中性粒细胞（TIN）升高的超充血MMRD肿瘤阻碍对αPD-1单一疗法的反应。重要的是，使用αLY-6G抗体耗尽TIN可减少Treg细胞并恢复αPD-1响应。结论锡在MMRD肿瘤中违反αPD-1的功效。相反，通过αCD25或αCTLA-4抗体靶向TREG细胞有限的外围锡积累，并在αPD-1耐药的MMRD肿瘤中引起反应，从而突出了TIN和TREG细胞之间的串扰。因此，αPD-1+αCTLA-4组合克服了含有MMRD肿瘤的小鼠中对αPD-1的抗抗性。最后，在人类（高卫星不稳定性）/ MMRD肿瘤的队列中，我们发现NLR比的早期治疗变化可能会预测对αPD-1治疗的耐药性。由于αCTLA-4可能限制锡的积累，因此αPD-
不匹配修复缺乏不足以引起肿瘤免疫原性
DNA不匹配修复缺乏（MMRD）与高肿瘤突变负担（TMB）以及对免疫检查点阻滞（ICB）治疗的敏感性有关。尽管如此，大多数MMRD肿瘤对ICB的反应不持久，并且有关这些肿瘤中免疫监视和TMB的关键问题仍然存在。在本研究中，我们开发了MMRD肺和结肠癌的自围小鼠模型。令人惊讶的是，这些模型没有显示出T细胞浸润或ICB响应增加，我们证明这是突变的大量肿瘤内异质性的结果。此外，我们发现免疫监视塑造了克隆建筑，而不是新抗原的整体负担，并且针对亚克隆新抗原的T细胞反应被钝化。最后，我们证明了克隆人但没有下克隆的新抗原负担预测了MMRD胃癌和结直肠癌的临床试验中的ICB反应。这些结果为理解高TMB的癌症的免疫逃避提供了重要背景，并对旨在增加TMB的疗法具有重大影响。
不足的子宫内膜癌
抽象背景患者具有不匹配修复缺陷型（MMRD）子宫内膜癌（EC）可以从免疫检查点抑制剂（ICI）中获得巨大好处。但是，并非缺乏所有主要抵抗的反应和预测指标。方法使用空间多重免疫分析和无监督的层次聚类分析，我们比较了MMRD EC ICI-RESPONDERS（RS）和ICI非反应器（NRS）的免疫肿瘤微环境。总体上，NRS表现出较低的CD8 +，没有终末分化的T细胞，缺乏成熟的三级淋巴样结构和树突状细胞，以及人类白细胞抗原类I类的丧失。但是，没有一个单个标记可以信心预测R与NR。聚类分析确定了四个免疫特征的组合，这些特征证明了准确预测的ICI响应，判别能力为92％。最后，有80％的NR缺乏编程的死亡 - 含量1，但是，60％的NR表现出另一个可起作用的免疫检查点（T-Cell免疫球蛋白和含有蛋白3的粘蛋白-3，吲哚胺2,3-二激酶1，或淋巴细胞活化基因3）。结论这些发现强调了免疫肿瘤微环境特征的潜力，该特征是鉴定具有MMRD EC的患者和对ICI的一级耐药性，这些患者应面向试验测试新型免疫治疗组合的试验。
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子宫内膜癌 (EC) 中经常出现的基因异常例如 PTEN、PIK3CA 、CTNNB1、ARID1A 和 ERBB2 是潜在的治疗靶点。2013 年，Cancer Genome Atlas 进行的整合基因组分析确定了四种分子亚型，包括 POLE 超突变、微卫星不稳定性高突变、低拷贝数和高拷贝数，这些亚型与预后密切相关。基于替代标记的分子分类方法已经得到开发，以使这些分子分类变得易于获得且价格合理，实现分类为 POLEmut、错配修复缺陷 (MMRd)、p53abn 和无特定分子谱 (NSMP)，但 p53 表达正常。尽管 POLEmut EC 具有侵袭性的病理特征，但晚期和/或复发的病例很少。因此，可以考虑减少辅助治疗的可能性。此外，免疫检查点抑制剂 (ICI) 因其高免疫原性，可能是治疗晚期和复发性 POLEmut EC 的候选药物。MMRd EC 的预后介于 POLEmut 和 p53abn EC 之间。MMRd EC 通常以与 POLEmut EC 相似的高免疫原性为特征，这表明 ICI 也可以作为潜在的治疗剂。在四种分子亚型中，p53abn EC 的预后最差。然而，一些 p53abn 肿瘤具有同源重组缺陷的分子标志，可以用聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂治疗。此外，一些 p53abn 肿瘤过度表达人表皮生长因子受体 2，这也可能是一个潜在的治疗靶点。NSMP EC 是一个异质性群体，因为它们缺乏特征性的分子生物学特征。约一半的 NSMP EC 表现出雌激素受体/孕激素受体的高表达，提示激素治疗的可能性。此外，EC 中经常改变的 PI3K/AKT/mTOR 通路可能是治疗靶点。本综述总结了分子特征 EC 的分子生物学特征和潜在治疗药物。正在进行多项临床试验，以将 EC 分为分子分类，并证明分子匹配治疗和管理策略的有效性和安全性。
肿瘤学的不可知论批准：利用正确的基因组学为正确的患者提供正确的药物
摘要：（1）背景：随着精准医疗的出现，肿瘤学领域发生了巨大变化，这主要得益于通过下一代测序评估的可用药物治疗基因或免疫靶点的发现。基于生物标志物的治疗方法日益增多，目前，六种组织不可知论疗法已获得 FDA 批准。（2）方法：我们进行了文献综述，并报告了导致组织不可知论疗法获批的试验和目前正在研究基于生物标志物的新方法的临床试验。（3）结果：我们讨论了组织不可知论疗法的批准：用于治疗 MMRd/MSI-H 的 pembrolizumab 和 dostarlimab，用于治疗 TMB-H 的 pembrolizumab，用于治疗 NTRK 融合的 larotrectinib 和 entrectinib，用于治疗 BRAF V600E 突变的 dabrafenib 加 trametinib，以及用于治疗 RET 融合的 selpercatinib。此外，我们还报道了基于生物标志物的方法的新型临床试验，包括 ALK、HER2、FGFR 和 NRG1。（4）结论：精准医疗在不断发展，随着诊断工具的改进，可以对肿瘤进行更广泛的基因组定义，组织无关的靶向治疗是一种针对特定肿瘤基因组图谱量身定制的有前途的治疗策略，可改善生存结果。
黑人和白人男性的生物标志物疗法具有转移性cast割前列腺癌
确定了962例MCRPC的合格患者，其中包括204名黑人患者（21.2％；诊断时中位数[IQR]年龄，61例[55-67]年； 131名患者[64.2％[64.2％]，GLEASOAS分数为8-10; 92名患者[45.1％] [45.1％]患有DE NOVO MEDTOTATIC患者和758岁的白人病人（758％）（7.7.78％）[78％] [8.8％] [8.8％] [8.8％] [8.8％]； [57-69] 445例患者[58.7％]，格里森分数为8-10；MCRPC的中位数（IQR）随访时间为26.6（14.2-44.7）月。血液分子测试在黑人男性（111名男性[48.7％]）中比白人（317名男性[36.4％]； P <.001）更为常见。群体之间可行的变化率相似（65名黑人男性[32.8％]； 215名白人[29.1％]； p = .35），但是MMRD或MSI-H在黑人男性（18名男性[9.1]）中比白人（36名男性[46 Men [4.9％] [4.9％]; P = .04）更为常见。pten的改变在黑人男性中的频率少于白人（31名男性[15.7％] vs 194人[26.3％]； p = .003），
胰脏癌治疗新境界
尽管精确医学取得了迅速的进展，但治疗胰腺癌几乎没有突破。实际上，我们获得了有关胰腺癌的遗传学和转录组学的更多信息，但是没有针对常见遗传改变的药物，包括KRAS，TP53，CDKN2A和SMAS4。在先前的研究中，在12-25％的患者中鉴定出了可能可行的改变。在知道您的肿瘤登记试验中，在接受靶向疗法的患者中观察到总体存活率明显更长。同源重组修复（HR）缺乏症（HRD）在少数胰腺癌患者中鉴定出来。种系BRCA1/2和种系PALB2被认为是核心人力资源基因，在未选择的胰腺癌病例中有5-6％被鉴定出来。在患有GBRCA1/2突变的患者中，通过基于铂的治疗记录了出色的反应。在2019年，PARPI的Olaparib被批准为GBRCA1/2突变晚期/转移性胰腺癌的患者，作为维持疗法。不匹配修复（MMR）缺陷（MMRD）是pembrolizumab的众所周知的肿瘤生物标志物，可以预测免疫检查点抑制剂。尽管有多项潜在靶疗法的临床试验失败，但仍在进行了几项临床试验。我们希望我们可以采用个性化治疗策略来治疗每个患者，以优化临床结果并改善未来患者的生活质量。