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470000 个外显子组中罕见编码变异的分析...
先前的一项研究使用 200,000 名经过外显子组测序的英国生物银行参与者对罕见编码变异进行了基于基因的加权负荷分析，确定了三个与 2 型糖尿病 (T2D) 在外显子组范围内显著相关的基因，即 GCK 、 HNF4A 和 GIGYF1 [ 1 ]。尽管 GCK 、 HNF4A 已被公认为是年轻人成年型糖尿病 (MODY) 的病因，但 GIGYF1 的含义是新的，尽管另一项研究很快证实了这一点，该研究使用了 379,000 名英国生物银行参与者的序列数据[ 2 - 4 ]。虽然这三个基因是唯一达到全外显子组显著性的基因，但共有 32 个基因具有显著性，未校正的 p 值 < 0.001，而鉴于有 20,384 个信息基因，只有 20 个是偶然出现的。此外，从生物学的角度来看，这些基因中有许多似乎具有潜在的意义。值得注意的是，许多其他在 2 型糖尿病中发挥了明确作用的基因未能通过加权负担分析产生强有力的关联证据，这些基因包括 HNF1A 、 HNF1B 、 ABCC8 、 INSR 、 MC4R 、 SLC30A8 和 PAM 。随后，使用多种不同表型对来自同一英国生物银行队列的大量外显子组测序参与者进行了罕见变异分析，所研究的一些表型包括 2 型糖尿病和相关疾病 [ 5 , 6 ]。全套 470,000 名参与者的外显子组序列数据现已更广泛地开放，本研究在新样本中对先前研究中 p < 0.001 时显著的基因以及上面提到的其他与 2 型糖尿病有关的基因进行了加权负担分析。本研究旨在检测关联证据，并将结果与上述多重表型研究的结果进行比较，以及描述不同类别的编码变异对相关基因风险的影响。本研究的目的是使用 270,000 个新获得的外显子组来测试一些在早期研究中经过多重检验校正后结果不显著的基因是否可以提供与新样本关联的证据。此外，拥有 470,000 个更大的样本意味着可以更准确地模拟相关基因中不同类别变异对疾病风险的影响。
未校正的证明
doi：10.4274/jcrpe.galenos.2024.2024-7-11病例报告，由于InsGeneenández等人的新变体，由于新变体而导致的胰岛素需求高的永久性新生儿糖尿病。在Ins Gene Johana Andrea BoteroHernández1，GinaGonzález-Valencia 1，Vanessa Suarez 2，Vanessa Suarez 2，Gabriel Del Castillo 2，Gabriel del Castillo 2 1 1 1 1 1 1 1哥伦比亚大学哥伦比亚2.关于这个话题？ 导致永久性新生儿糖尿病的三种最常见的致病变异涉及ABCC8，KCNJ11和INS基因。 后者负责10-20％的病例，并导致可变的临床行为，与宫内生长限制，Mody型糖尿病以及永久性或短暂的新生儿糖尿病有关。 这项研究添加了什么？ 本研究报告了INS基因中的一种新型的致病变异，未在数据库中记录。 与ABCC8和KCNJ11变体不同，INS变体对磺酰脲治疗没有反应，需要胰岛素进行血糖控制，在母乳喂养患者中构成挑战。 它突出了对早期分子诊断支持的临床方法的需求。 抽象的新生儿糖尿病是一种不经常出现的疾病，可能以短暂性，永久性或综合症的形式出现。 最常见的是涉及ABCC8，KCNJ11和INS基因的致病变异引起的。 由于先前未报告的INS基因变体，描述了一个永久性糖尿病的新生儿，概述了诊断复杂性，治疗性干预措施以及相关的临床挑战。 GinaGonzález-Valencia，Antioquia大学。在Ins Gene Johana Andrea BoteroHernández1，GinaGonzález-Valencia 1，Vanessa Suarez 2，Vanessa Suarez 2，Gabriel Del Castillo 2，Gabriel del Castillo 2 1 1 1 1 1 1 1哥伦比亚大学哥伦比亚2.关于这个话题？导致永久性新生儿糖尿病的三种最常见的致病变异涉及ABCC8，KCNJ11和INS基因。后者负责10-20％的病例，并导致可变的临床行为，与宫内生长限制，Mody型糖尿病以及永久性或短暂的新生儿糖尿病有关。这项研究添加了什么？本研究报告了INS基因中的一种新型的致病变异，未在数据库中记录。与ABCC8和KCNJ11变体不同，INS变体对磺酰脲治疗没有反应，需要胰岛素进行血糖控制，在母乳喂养患者中构成挑战。它突出了对早期分子诊断支持的临床方法的需求。抽象的新生儿糖尿病是一种不经常出现的疾病，可能以短暂性，永久性或综合症的形式出现。最常见的是涉及ABCC8，KCNJ11和INS基因的致病变异引起的。由于先前未报告的INS基因变体，描述了一个永久性糖尿病的新生儿，概述了诊断复杂性，治疗性干预措施以及相关的临床挑战。GinaGonzález-Valencia，Antioquia大学。GinaGonzález-Valencia，Antioquia大学。新生儿具有对称的宫内生长限制，他们出现了与酮症或感染性无关的严重高血糖。他有很高的胰岛素要求，并且没有对磺酰脲管理做出反应。抗胰岛素和抗ISLET胰腺抗体为阴性。 遗传测序显示INS基因中的纯合错义变体（c.3g> a，p.met1ile），该变体以前尚未在文献中报道过。 及时对新生儿糖尿病的分子诊断可以优化管理策略，从而减轻对生长，神经发育和降血糖发作的长期影响。 关键字：新生儿糖尿病；新生;胰岛素基因。 麦德林。 哥伦比亚gina.ginzalezv@udea.edu.co 05.08.2024 11.11.2024 EPUB：20.12.2024简介新生儿糖尿病（NDM）是一种罕见的遗传状况，普遍存在，患病率是1/300,000至1/300,000的活性，vary berthers berthers，vary vary nive vary nistical，vary nistical soprication（vary）（vary）。 在欧洲，估计患病率在1/90,000至1/300,000的活产之间（3）。 在高血缘关系的地区，例如安纳托利亚（土耳其东南地区）和中东，患病率可能会增加到1/21,000至1/48,000个活产（1）。 NDM的发作通常发生在生命的前六个月内，尽管已记录了9至12个月的较晚案例。 自身免疫性糖尿病也应通过针对谷氨酸脱羧酶（GAD），胰岛素，锌转运蛋白和酪氨酸磷酸酶进行负抗体测试来排除。 没有血缘家族历史。抗胰岛素和抗ISLET胰腺抗体为阴性。遗传测序显示INS基因中的纯合错义变体（c.3g> a，p.met1ile），该变体以前尚未在文献中报道过。及时对新生儿糖尿病的分子诊断可以优化管理策略，从而减轻对生长，神经发育和降血糖发作的长期影响。关键字：新生儿糖尿病；新生;胰岛素基因。麦德林。哥伦比亚gina.ginzalezv@udea.edu.co 05.08.2024 11.11.2024 EPUB：20.12.2024简介新生儿糖尿病（NDM）是一种罕见的遗传状况，普遍存在，患病率是1/300,000至1/300,000的活性，vary berthers berthers，vary vary nive vary nistical，vary nistical soprication（vary）（vary）。在欧洲，估计患病率在1/90,000至1/300,000的活产之间（3）。在高血缘关系的地区，例如安纳托利亚（土耳其东南地区）和中东，患病率可能会增加到1/21,000至1/48,000个活产（1）。NDM的发作通常发生在生命的前六个月内，尽管已记录了9至12个月的较晚案例。自身免疫性糖尿病也应通过针对谷氨酸脱羧酶（GAD），胰岛素，锌转运蛋白和酪氨酸磷酸酶进行负抗体测试来排除。没有血缘家族历史。当血浆葡萄糖水平超过150-250 mg/dL时，应怀疑NDM的诊断，尤其是在排除其他高血糖的其他潜在原因之后，包括败血症，低出生体重或与早产相关的并发症，以及诸如苯乙糖蛋白，苯甲酸，糖皮质激素，Iropropic或High dextropic inspropic或High dextropics（4-4）的药物（等过早相关的并发症）。NDM的关键生化特征是降低基底胰岛素水平和C肽的水平（4,5）。迄今为止，具有不同的遗传模式的NDM发病机理已与40多个基因有关。These genes affect insulin synthesis, action, and secretion by altering beta cell development (aplasia and pancreatic hypoplasia), increasing beta cell destruction by apoptosis or protein misfolding with consequent endoplasmic reticulum stress due to retained proteins, and altering beta cell membrane depolarization leading to failure in the extrusion of synthesized insulin into the circulation （3）。最常见的基因是ABCC8，KCNJ11和INS。后者位于11p15.5染色体上，造成6.7至18％的病例，并导致与宫内内生长限制和Mody-type糖尿病相关的可变临床行为（1,7）。本报告提出了因INS基因中新型致病性变异的新生儿糖尿病病例，其胰岛素要求非常高。我们旨在强调分子诊断在建立及时有效管理中的作用。病例报告了两天的男性新生儿被送入新生儿单位。患者的母亲18岁，正在接受她的第一次怀孕。遵循足够的婴儿是在妊娠35周通过剖宫产部分分娩的，其出生体重为1,310克，长度为44厘米，头圆周长为29厘米（长度为Z分数-1.05，体重 - 成年Z分数-2.71的体重-2.71，head-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age-age z得分。新生儿最初表现出适当的适应性，但在生命的前两天内发展出临床替代性，其特征是严重的贫血需要输血，间歇性鼻窦心动过缓，超声心动膜造影正常，持久性超血糖症和血糖水平持久性超血糖水平达到574 mg/dl。排除了传染病学，家族病史和药物诱导的高血糖症后，考虑了新生儿糖尿病的诊断。最初以0.07 U/kg/h的速率进行静脉胰岛素输注的患者进行管理。随后，每12小时以0.8 u/kg/的最大剂量与柔性方案中施用的胰岛素Aspart一起，以每12小时的最大剂量为0.8 u/kg/。由于NDM中ABCC8和KCNJ11突变的高流行，进行了磺酰尿素的治疗试验，但这无法改善血糖控制。