XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMPS1
胶质母细胞瘤中的 Mps1 敲低可导致 DNA 损伤并上调组蛋白甲基转移酶 SETD2
目的：由于胶质母细胞瘤具有快速生长的特性，其诊断和治疗具有挑战性。确定该疾病的新特征对于改善患者护理非常重要。本研究探讨了细胞周期检查点激酶 Mps1 的过度表达与胶质母细胞瘤患者预后之间的关联。方法：我们分析了 U251 胶质母细胞瘤细胞中 Mps1 敲低后的在线转录组和蛋白质组数据。进行了基因本体富集分析以确定 Mps1 敲低后激活的关键通路。结果：分析显示，细胞周期转换和响应 DNA 损伤的内在凋亡通路是 Mps1 敲低后激活的主要通路。三种基因和蛋白质成为共同靶标：BCL2L1（编码蛋白质 Bcl-xL）下调，而 CDKN1A（编码 p21）和 SETD2（编码组蛋白甲基转移酶 SETD2）上调。结论：本研究首次报道了Mps1抑制与SETD2过表达之间的关联，为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的视角。关键词：Mps1，胶质母细胞瘤，基因本体论，转录组学，蛋白质组学，SETD2
神经前体中迁移缺陷的演示
摘要：背景：I型I型Hurler（MPS1-H）是由于IDUA基因的功能丧失突变而导致的严重遗传溶酶体储存障碍。随后的α -iduronidase酶的完全缺乏率直接导致溶酶体中糖胺聚糖（GAG）的进行性积累，从而影响许多组织的功能。因此，MPS1的特征是系统性症状（多器官功能障碍），包括呼吸道和心脏功能障碍，骨骼异常和早期致命神经变性。方法：为了了解MPS1神经病理学的基础机制，我们从两个IDUA等位基因的MPS1-H患者中产生了诱导的多能干细胞（IPSC）。为了避免因IPSC的不同遗传背景而导致的可变性，我们通过通过慢虫方法挽救IDUA表达来建立了IPENIC Control IPSC线。结果：在神经差异后观察到MPS1 -H和IDUA校正的同基因对照之间的明显差异。刮擦测定法显示了MPS1-H细胞的强迁移缺陷。此外，IDUA缺乏对基因表达的影响很大（FDR <0.05的340个基因）。结论：我们的结果表明，迄今为止，溶酶体降解，基因表达和神经运动之间的联系尚不清楚，这可能至少部分解释了MPS1-H患者的表型。
kinome表达分析以靶向多发性骨髓瘤的新治疗途径
持续性骨髓瘤（MM）约占血液系统恶性肿瘤的10％，是第二大常见的血液学疾病。激酶抑制剂被广泛使用，并且已经证明了其治疗癌症的效率。在这里，为了鉴定MM治疗潜在治疗兴趣的激酶，我们研究了Kinome表达谱在大量患者中的预后影响。我们确定了36个与MM的预后价值相关的36个相关基因，并根据其表达构建了Kinome指数。Kinome指数（Ki）与MM中的预后，增殖，分化和复发有关。然后，我们测试了针对人骨髓瘤细胞系中七个靶向七个鉴定蛋白kinass（PBK，SRPK1，CDC7-DBF4，MELK，CHK1，PLK4，PLK4，MPS1/TTK）的抑制剂。所有测试的抑制剂都显着降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三个对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床兴趣。此外，我们证明了它们具有传统治疗毒性（包括Melphalan和Lenalidomide）的毒性的能力。这突出了它们在骨髓瘤疗法中的潜在有益作用。三个激酶抑制剂（CHK1I，MELKI和PBKI）克服了对Lenalidomide的耐药性，而CHK1，PBK和DBF4抑制剂将Melphalan耐药细胞系重新敏感到该常规治疗剂。总的来说，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗兴趣，尤其是在Ki定义的高风险骨髓瘤患者中。CHEK1，MELK，PLK4，SRPK1，CDC7-DBF4，MPS1/TTK和PBK抑制剂可以单独或与Melphalan或Imid代表新的治疗选择，或者代表骨髓骨髓瘤患者的难治性/复发性。
MPS1-阿特珠单抗-组合-...
• NMS-153：一种临床阶段的、强效且高选择性的单极纺锤体 1 (MPS1) 小分子抑制剂和 cGAS/STING 通路激活剂，具有差异化的作用机制和同类首创/同类最佳的潜力 • 该临床试验是针对肝细胞癌的 II 期研究，其中 NMS-153 与免疫检查点抑制剂阿特珠单抗联合使用 意大利内维亚诺，2025 年 1 月 7 日——Nerviano Medical Sciences Srl (NMS) 是一家致力于发现和开发治疗癌症的创新疗法的临床阶段公司，今天宣布已与罗氏公司签订了临床试验供应协议，提供阿特珠单抗 (Tecentriq®) 1 与单极纺锤体 1 (MPS1) 抑制剂 NMS-153 和 cGAS/STING 通路激活剂联合用于治疗肝细胞癌患者。这项新研究最近获得卫生部门批准，名为“NMS- 01940153E 和阿替利珠单抗联合或不联合低剂量地西他滨用于治疗既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的不可切除性肝细胞癌 (HCC) 成人患者的 II 期联合研究”（EUCT 编号：2024-516737-12-00）。该试验是一项 IIa 期、开放标签、非随机、两部分多中心研究，旨在探索 NMS-153 与阿替利珠单抗联合用于既往接受过获批免疫检查点抑制剂治疗且已从该治疗中获益的不可切除性 HCC 成人患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 NMS 最近完成了单药治疗“NMS- 01940153E 对既往接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌 (HCC) 成人患者的安全性和有效性的 I/II 期研究”(NCT05630937)，确定了临床活动的早期迹象，具有足够的安全性。“MPS1 抑制已被证明是多种癌症类型（包括肝细胞癌）中 cGAS/STING 通路的强效上游再激活剂。将其与地西他滨联合使用以逆转肿瘤细胞对 STING 的表观遗传沉默，以及 PD-L1 阻断，是一种令人兴奋的新策略，旨在尝试恢复治疗难治性疾病的免疫原性”，Dana-Farber 癌症研究所 Lowe 胸部肿瘤中心主任、哈佛医学院医学副教授、NMS 科学顾问委员会成员 David A. Barbie 医学博士评论道。 NMS 首席执行官 Hugues Dolgos 博士表示：“我们的目标是为肝癌患者提供有效的治疗选择：atezolizumab 是一种已获批用于治疗肝细胞癌的药物，与 NMS-153 联合使用具有巨大潜力，因为每种药物都已显示出临床活性
激酶组表达谱研究有望为多发性骨髓瘤寻找新的治疗途径
多发性骨髓瘤 (MM) 约占血液系统恶性肿瘤的 10%，是第二大常见血液系统疾病。激酶抑制剂被广泛使用，其治疗癌症的功效也已得到证实。在此，为了鉴定对 MM 治疗有潜在治疗价值的激酶，我们研究了大型患者群体中激酶组表达谱的预后影响。我们鉴定了 36 个与 MM 预后价值显著相关的激酶组相关基因，并根据它们的表达建立了激酶组指数。激酶组指数 (KI) 与 MM 的预后、增殖、分化和复发有关。然后，我们在人骨髓瘤细胞系中测试了针对七种已鉴定蛋白激酶 (PBK、SRPK1、CDC7-DBF4、MELK、CHK1、PLK4、MPS1/TTK) 的抑制剂。所有测试的抑制剂均显著降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三种抑制剂对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床意义。此外，我们还证明了它们能够潜在地降低常规治疗（包括美法仑和来那度胺）的毒性。这凸显了它们在骨髓瘤治疗中的潜在有益作用。三种激酶抑制剂（CHK1i、MELKi 和 PBKi）克服了对来那度胺的耐药性，而 CHK1、PBK 和 DBF4 抑制剂使美法仑耐药细胞系重新对这种常规治疗药物敏感。总之，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗意义，尤其是对于 KI 定义的高风险骨髓瘤患者。 CHEK1、MELK、PLK4、SRPK1、CDC7-DBF4、MPS1/TTK 和 PBK 抑制剂单独使用或与美法仑或 IMiD 联合使用可为难治性/复发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。
激酶组表达谱研究有望为多发性骨髓瘤寻找新的治疗途径
多发性骨髓瘤 (MM) 约占血液系统恶性肿瘤的 10%，是第二大常见血液系统疾病。激酶抑制剂被广泛使用，其治疗癌症的功效也已得到证实。在此，为了鉴定对 MM 治疗有潜在治疗价值的激酶，我们研究了大型患者群体中激酶组表达谱的预后影响。我们鉴定了 36 个与 MM 预后价值显著相关的激酶组相关基因，并根据它们的表达建立了激酶组指数。激酶组指数 (KI) 与 MM 的预后、增殖、分化和复发有关。然后，我们在人骨髓瘤细胞系中测试了针对七种已鉴定蛋白激酶 (PBK、SRPK1、CDC7-DBF4、MELK、CHK1、PLK4、MPS1/TTK) 的抑制剂。所有测试的抑制剂均显著降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三种抑制剂对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床意义。此外，我们还证明了它们能够潜在地降低常规治疗（包括美法仑和来那度胺）的毒性。这凸显了它们在骨髓瘤治疗中的潜在有益作用。三种激酶抑制剂（CHK1i、MELKi 和 PBKi）克服了对来那度胺的耐药性，而 CHK1、PBK 和 DBF4 抑制剂使美法仑耐药细胞系重新对这种常规治疗药物敏感。总之，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗意义，尤其是对于 KI 定义的高风险骨髓瘤患者。 CHEK1、MELK、PLK4、SRPK1、CDC7-DBF4、MPS1/TTK 和 PBK 抑制剂单独使用或与美法仑或 IMiD 联合使用可为难治性/复发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。
磨石电站1单元，退役信托基金的支出修订版本，以前30天书面通知
2020年11月30日，Dominion Energy Nou Connecticut，Inc。（DENC）提交了书面信托基金支出通知（序列号20-410，ML20336A 104）旨在涵盖2021年至2025年期间的MPS1的预期，非管理费用。在这份提交的提交中，Denc讨论了修改后的SAFSTOR的预计年费用，燃油管理和其他活动“ 2021年约590万美元，2022年为530万美元，2023年的630万美元，2024年的530万美元，以及2025年的530万美元（2025年（2020美元））。2021年的较高成本被解释为“主要归因于涡轮机式吊杆维护项目。2023年的较高成本主要归因于the依和去除345kV传输线。”
有丝分裂靶向抗肿瘤治疗的未来前景
细胞周期进程失调是癌细胞的一个特征。近年来，人们一直致力于开发针对参与细胞周期调控和有丝分裂的蛋白质的新疗法。新型靶向抗有丝分裂药物包括 aurora 激酶家族、polo 样激酶 1、Mps1、Eg5、CENP-5 和 APC/cyclosome 复合物的抑制剂。虽然某些新抑制剂已进入临床试验阶段，但大多数因结果不佳而停用。然而，这些疗法不应轻易被忽视。根据有关其作用机制的最新进展，可以制定新的策略来提高其疗效并促进进一步的临床试验。在这里，我们讨论了增强这些治疗方法的三种主要作用途径：增加有丝分裂停滞期间的细胞死亡信号、靶向衰老细胞以及通过免疫原性细胞死亡 (ICD) 促进抗肿瘤免疫反应。