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线粒体通透性过渡决定了造血前体的细胞身份转换时线粒体成熟
线粒体通透性过渡孔（MPTP）是一个超分子通道，可调节跨cristae膜的溶质交换，在线粒体功能和细胞死亡中具有执行作用。MPTP对正常生理学的贡献仍然存在争议，尽管证据表明在区分祖细胞中的线粒体内膜重塑中MPTP。在这里，我们证明对MPTP电导的严格控制形成了代谢机制，因为细胞向造血身份转移。经历了内皮到山摩托型过渡（EHT）的细胞紧密控制MPTP的主要调节元件。在EHT期间，在造血性承诺之前，成熟的动脉内皮限制了MPTP活性。在细胞身份过渡后，MPTP电导恢复。在用NIM811治疗的子宫治疗中，NIM811是一种分子，该分子阻止了MPTP对通过环蛋白D（CYPD）开放的敏化，在造血前胞菌中扩增氧化磷酸化（OXPHOS），并增加了Embryo中造血性的造血性。此外，分化多能干细胞（PSC）在CYPD基因敲低PPIF后，更大的线粒体Cristae和造血活性的组织更大。相反，OPA1的敲低是适当的Cristae结构至关重要的GTPase，会诱发Cristae不规则性并损害造血。这些数据阐明了一种调节造血前体中线粒体成熟的机制，并强调了MPTP在获得造血命运中的作用。
特定的NQO2抑制剂S29434，仅略微改善了多巴胺神经元在MPTP感染小鼠中的存活
摘要：多年来，有证据表明胞质喹酮还原酶NQO2在帕金森氏症诱导的多巴胺神经元变性模型中可能的贡献作用，但大多数数据已在体外获得。因此，我们问了一个问题，NQO2是否参与MPTP的体内毒性，MPTP是一种经典用于帕金森氏病诱导神经变性的神经毒素。首先，我们表明NQO2在小鼠黑质中表达，nigra多巴胺能细胞体和人多巴胺能SH-SY5Y细胞也表达。一种高度特异性的NQO2抑制剂S29434能够减少具有星形胶质细胞U373细胞的SH-SY5Y细胞的共培养系统中MPTP诱导的细胞死亡，但在SHSY5Y单一培养物中无活性。我们发现S29434仅略微防止MPTP中毒在体内中的MPTP中的黑质酪氨酸羟化酶 +细胞损失。该化合物在第7天产生了多巴胺能细胞存活的略有增加，MPTP治疗后21个，尤其是1.5 mg和3 mg/kg剂量方案。未达到统计显着性的救援效应（除了在第7天进行了一个实验），并且在最新时间点随着4.5 mg/kg剂量的降低。尽管在小鼠MPTP模型中缺乏NQO2抑制剂的强大保护活性，但我们不能排除酶在帕金森氏变性中的可能作用，尤其是因为它在多巴胺能神经元中基本上表达。
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目的：帕金森氏病（PD）是最普遍的神经退行性疾病之一，其特征是底虫nigra pars compacta中多巴胺能神经元的丧失。PD治疗旨在通过替换减少的内源性多巴胺来减轻运动症状。当前，没有用于治疗PD的疾病改良剂。斑马鱼（Danio Rerio）已成为转化研究时代新药发现和筛查的有效工具。已知神经毒素1-甲基-4-苯基-1-甲基-4-苯基-1-2,3,6-四氢吡啶（MPTP）在人中脑中会导致类似的多巴胺能神经元损失，并具有相应的帕金森尼症状。L型钙通道（LTCC）与线粒体氧化应激的产生有关，这是PD发病机理的基础。因此，我们研究了LTCC抑制在MPTP诱导的斑马鱼PD模型中的神经滋补作用，并提出了可能改变PD进展的药物候选者。方法：所有实验均使用转基因斑马鱼（DAT：EGFP）系进行，其中绿色荧光蛋白（GFP）在多巴胺能神经元中表达。实验组在受精后1至3天暴露于500μmolMPTP（DPF）。候选药物：左旋多巴1 mmol，硝苯地平10μmol，nimodipine3.5μmol，二乙基苯甲酸酯0.3μmol，叶酸酯100μmol和钙钙醇100μmol，降钙素0.25μmol从3到5 dpf暴露于3至5 dpf。运动活性，并通过共聚焦显微镜在体内观察到多骨神经元。结果：左旋多巴，二莫迪平，二乙基苯甲醇和骨化三醇对运动行为的恢复具有显着的积极影响，该行为受到MPTP的损害。nimodipine和Clacitiri对多巴胺能神经元的恢复具有显着的积极作用，而多巴胺能神经元通过MPTP降低。通过运动分析和多巴胺能神经元定量，我们鉴定了二摩氨基氨酸和钙三醇在斑马鱼MPTP诱导的PD模型中的神经摄影作用。结论：本研究确定了Nimodipine和Clacitiri在MPTP诱导的PD模型中的神经滋补作用。他们恢复了由于MPTP的影响并使运动活性归一化的多巴胺能神经元。LTCC在神经发育和神经退行性疾病中具有潜在的病理作用。斑马鱼高度适合高通量药物筛查，因此可能是致力于鉴定PD疾病治疗的有用工具。需要进一步的研究，包括斑马鱼遗传模型，以通过研究多巴胺能神经元中的Ca2+涌入和线粒体功能来阐明疾病修饰候选者的作用机制，以揭示PD的发病机理并发展PD的疾病治疗方法。
心血管应用的线粒体靶向纳米药物
为什么线粒体被视为治疗靶标？线粒体功能障碍越来越被认为是多种心血管疾病的特征。例如，ATP的可用性受损可能会反映失败心脏中燃料利用率和能量缓冲的变化[1]。过多的ROS产生会导致氧化损伤，尤其是当耗尽内源性抗氧化剂时，这导致心力衰竭，但也与血管内皮细胞的功能障碍有关，导致高血压和动脉粥样硬化[4]。至关重要的是线粒体在确定细胞命运中所起的作用，如心肌梗塞（MI）之后缺血 - 再灌注（I / R）损伤所示例。在缺血期间，通过氧化磷酸化缺乏ATP会导致能量耗竭和离子功能障碍，从而改变pH值和钙和琥珀酸水平的升高。血运重建导致琥珀酸酯的氧化，这通过在复合物I处通过反向电子传输产生了巨大的ROS [5]。这些条件的组合是形成线粒体通透性过渡孔（MPTP）的有效触发因素，它消散了线粒体膜电位，从而导致促进性坏死性细胞死亡[5]。因此，在早期再灌注或MPTP抑制过程中对复合物I的抑制是I / R损伤的治疗靶标。MPTP也是心力衰竭的治疗靶标，其中ROS和Ca 2 +升高，ATP耗竭增加了孔隙开口的可能性。这导致心肌细胞的丧失，替代纤维化和炎症细胞激活[6]。
心肌缺血和再灌注损伤的病理生物学
摘要：本评论提出了一种综合方法，用于分析心肌缺血和再灌注损伤，以及在急性心肌梗死（AMI）和其他临床环境演变过程中心肌条件的调节影响。实验研究涉及一系列体外，体内和体内模型，并且已经为进行严格的临床前研究制定了指南，并确定了各种形式的细胞损伤和死亡，而在不断发展的AMI中。ami体内由肿瘤（细胞损伤肿胀）主导，导致尸检和缺血性心肌细胞（CMC）的最终坏死，而没有收缩带形成或没有收缩带形成。冠状动脉闭塞后，再灌注剂量大量的脑膜内心肌心肌症，而再灌注损伤则占最终心脏心脏心脏梗死的50％。AMI进展是由损伤（或危险）相关的分子模式（也称为Alarmins）介导的，该分子模式也称为Alarmins，它激活了模式识别受体并启动炎症反应。在临床前研究中，由于对CMC和微脉管系统的影响，可以通过药理学或物理手段进行预处理或后的后期来预防致命的再灌注损伤。 调节涉及触发因素，胞质介质和细胞内效应子。 线粒体在CMC的可行性维持和丧失中具有核心作用。 严重渗透心肌的再灌注会导致线粒体渗透能力过渡孔（MPTP）的持续开放。 调节会阻止MPTP的持续开放。在临床前研究中，由于对CMC和微脉管系统的影响，可以通过药理学或物理手段进行预处理或后的后期来预防致命的再灌注损伤。调节涉及触发因素，胞质介质和细胞内效应子。线粒体在CMC的可行性维持和丧失中具有核心作用。严重渗透心肌的再灌注会导致线粒体渗透能力过渡孔（MPTP）的持续开放。调节会阻止MPTP的持续开放。打开MPTP后，线粒体膜电位（ΔψM）迅速丢失，能量产生停止。将策略转换为患者的临床管理一直在努力。在开放心脏手术和心脏移植期间，讨论了将实验发现转换为调节和改善缺血和改善方法的方法的状态。
新型的环磷脂抑制剂C105SR通过米洛保护
背景与目标：线粒体通透性过渡孔（MPTP）开口对于介导肝缺血期间细胞死亡至关重要 - 再灌注损伤（IRI）。通过抑制环磷脂D（CYPD）阻止MPTP开放是一种有希望的涉及IRI治疗方法的方法。在这里，我们表明，新型小分子环蛋白抑制剂（SMCYPIS）的非映异构体具有使它们具有吸引力的候选者，以开发针对肝脏IRI的治疗剂。方法：对父smcypi的衍生物进行合成并评估其抑制CYPD肽基 - 蛋白酶 - 透射异构酶（PPIASE）活性及其光疗特性的能力，通过测量线粒体肿胀和钙保留能力，以评估肝脏中肝脏肿胀和钙的能力。使用钙调蛋白/钴测定法评估了所选化合物抑制MPTP打开的能力。通过测量乳酸脱氢酶（LDH）释放，碘化丙肽染色和细胞活力，评估了患有低氧/再氧化的细胞中抑制细胞死亡的能力。在肝IRI的小鼠模型中选择了在体外表现最佳的化合物进行体内效率评估。结果：选择了两种表现出对CYPD PPIASE活性和MPTP开放C105和C110最强抑制作用的化合物。他们的SR非对映异构体具有外消旋混合物的活性，并表现出比已知的大环环蛋白抑制剂环孢菌素A和Alisporivir优于已知的隔离性特性。©2023作者。C105SR在抑制MPTP开放方面比C110SR更有效，并在低氧/二氧化模型中阻止了细胞死亡。最后，通过减少肝细胞坏死和细胞凋亡，C105SR在体内对肝IRI进行了保护。结论：我们在体外和体内鉴定了具有强烈保护特性的新型环磷脂抑制剂，它代表了肝IRI中细胞保护的有前途的候选者。影响和影响：肝缺血 - 再灌注损伤（IRI）是肝脏手术期间或之后发病率和死亡率的主要原因之一。但是，没有有效的疗法可预防或治疗这种毁灭性综合征。一种有吸引力的肝脏IRI旨在通过靶向线粒体渗透性过渡孔口来减少细胞死亡的有吸引力的策略，这是一种受环蛋白D调节的现象。在这里，我们确定了一种新的小分子环粒细胞抑制剂，并证明了增强的分解性和远处属性的物质，并证明了其范围内的特性。 ，使其成为随后临床开发的吸引人的铅化合物。由Elsevier B.V.代表欧洲肝脏研究协会（EASL）出版。这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）。
Birgitt Schüle 成绩单
那么，下一个阶段就是帕金森研究所。从 2005 年到 2019 年，我一直在帕金森研究所和临床中心工作。这一切始于 2005 年底，当时我偶然看到那里招聘遗传学工作人员的广告。对于那些可能不熟悉的人来说，帕金森研究所是由比尔·兰斯顿博士于 1980 年代末创立的，他是第一个发现 MPTP 会导致帕金森病的科学家。他也是迈克尔·J·福克斯基金会的创始科学顾问之一。因此，帕金森研究所的愿景是将研究和临床护理结合在一起，促进科学家、临床医生和患者之间的密切合作，使转化科学和临床研究成为现实。我不得不说，这在帕金森研究所确实奏效了。
PDF -AMAETHICS®杂志
NHP研究引发了广泛的公众愤怒和行动主义。 值得注意的实例包括比较心理学家哈里·哈洛（Harry Harlow）进行的臭名昭著的“绝望的坑”实验，该实验使公众震惊了公众，使年轻的恒河猕猴处于极端的心理困境之下。 3,4,5吉恩·萨克特（Gene Sackett）的哈洛（Harlow）的博士生说，动物权利倡导者的仇恨是如此强烈，以至于他个人认为这是哈洛（Harlow）和他的实验开始了现代动物权利运动。 3在1980年代，爱德华·陶布（Edward Taub）的银泉猴（Silver Spring Monkeys）引发了肢体脱落，不当住房状况和兽医护理不佳的指控。 3 taub一直在使用NHP删除实验来检验他对知识的不使用的假设及其在人类中风康复中的应用，这促进了约束诱导的运动疗法的发展。 3,6 NHP研究人员也一直是动物权利群体攻击的目标，例如2000年代中期对加利福尼亚州NHP研究人员的一系列攻击。 4最近，在2020年，威斯康星大学麦迪逊分校被美国农业部罚款74 000美元，以违反联邦动物研究标准，例如需要截肢的伤害。 7人类兴趣插图在图中的左侧是恒河猴，NHP研究中的2种首选物种中的1个和Harlow实验中使用的相同物种。 3右边的每个人都代表了NHP衍生的药物对一种特定难以治疗或研究的人类疾病的影响。 15参考NHP研究引发了广泛的公众愤怒和行动主义。值得注意的实例包括比较心理学家哈里·哈洛（Harry Harlow）进行的臭名昭著的“绝望的坑”实验，该实验使公众震惊了公众，使年轻的恒河猕猴处于极端的心理困境之下。3,4,5吉恩·萨克特（Gene Sackett）的哈洛（Harlow）的博士生说，动物权利倡导者的仇恨是如此强烈，以至于他个人认为这是哈洛（Harlow）和他的实验开始了现代动物权利运动。3在1980年代，爱德华·陶布（Edward Taub）的银泉猴（Silver Spring Monkeys）引发了肢体脱落，不当住房状况和兽医护理不佳的指控。3 taub一直在使用NHP删除实验来检验他对知识的不使用的假设及其在人类中风康复中的应用，这促进了约束诱导的运动疗法的发展。3,6 NHP研究人员也一直是动物权利群体攻击的目标，例如2000年代中期对加利福尼亚州NHP研究人员的一系列攻击。4最近，在2020年，威斯康星大学麦迪逊分校被美国农业部罚款74 000美元，以违反联邦动物研究标准，例如需要截肢的伤害。7人类兴趣插图在图中的左侧是恒河猴，NHP研究中的2种首选物种中的1个和Harlow实验中使用的相同物种。3右边的每个人都代表了NHP衍生的药物对一种特定难以治疗或研究的人类疾病的影响。15参考第一个主题，一个年长的人，象征着新疗法对神经退行性疾病的影响，例如帕金森氏（PD）和阿尔茨海默氏病（AD）对生活的长度和质量。在发现1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）后，PD的NHP模型变得至关重要。8在“将MPTP识别为永久性帕金森氏症的可能原因”之后，8早期研究使用MPTP与NHP模型一起出现了PD。NHP模型目前获得了突出性，因为传统的啮齿动物模型表现出对MPTP神经毒性作用的中度至重度抗性。9,10即使在今天，PD的NHP模型也有助于改善基于细胞的疗法11，并充当AD早期TAU病理学的关键模型。（啮齿动物几乎没有tau病理学，而早期 - tau磷酸化很难在人类验尸中研究。12）图纸中的第二个人类主题是年轻的酷儿人，代表了艾滋病毒/艾滋病药物的发展对同性恋社区和生存的影响。NHP研究对HIV/AIDS治疗的广泛贡献包括评估Tenofovir的毒性及其在抑制病毒复制方面的疗效，并早在1996年就测试其预防性使用。13插图中的最后一个人患有大疟疾皮疹，是全身性红斑狼疮（SLE）的最著名症状之一，代表了新疗法对SLE对生活质量的影响。14个NHP模型在进行SLE护理方面至关重要：使用cynomolgus猴子进行毒性测试和剂量测试。15在美国食品药品监督管理局在2011年批准了Belimimab之前，没有新的药物治疗专门针对SLE，并且在56年内释放了治疗方案，直到这一点的治疗选择通常不足。
2024; 20（9）：3302-3316。 doi：10.7150/ijbs.96116研究论文ITGA5-PTEN信号传导调节纹状体突触强度和运动配位
背景：帕金森氏病（PD）的特征是底虫nigra pars compacta中多巴胺能神经元的丧失，导致运动和认知功能障碍。PD中突触改变的分子机制仍然难以捉摸，重点是ITGA5在突触完整性和运动配位中的作用，而Tat-Itga5旨在抑制PTEN活性。方法：这项研究利用MPTP诱导的PD动物模型来研究Itga5在纹状体中的表达和作用。技术包括定量PCR，蛋白质印迹，免疫染色，CRISPR-CASRX介导的敲低，电生理测定，行为测试和质谱法。结果：在MPTP诱导的PD模型中，ITGA5表达显着降低。在这些模型中，观察到树突状脊柱密度显着降低，并且观察到纹状体GABA神经元中较薄的棘突的转移，表明突触整合受损。敲低Itga5导致树突分支减少，蘑菇刺减少，棘突增加，改变了突触结构。 电生理分析揭示了动作电位和自发兴奋性突触后电流的变化，表明突触传播改变。 运动行为评估表明，ITGA5缺乏导致良好的运动控制和协调损害。 此外，发现ITGA5与PTEN相互作用，影响AKT信号对于突触发育和运动配位至关重要。 结论：研究表明，ITGA5在维持PD中的突触完整性和运动协调方面起着关键作用。敲低Itga5导致树突分支减少，蘑菇刺减少，棘突增加，改变了突触结构。电生理分析揭示了动作电位和自发兴奋性突触后电流的变化，表明突触传播改变。运动行为评估表明，ITGA5缺乏导致良好的运动控制和协调损害。此外，发现ITGA5与PTEN相互作用，影响AKT信号对于突触发育和运动配位至关重要。结论：研究表明，ITGA5在维持PD中的突触完整性和运动协调方面起着关键作用。ITGA5-PTEN-AKT途径代表了解决PD中突触和运动功能障碍的潜在治疗靶标。
阿魏酸在毒素诱导的帕金森氏病模型中的神经保护作用：评论
帕金森氏病主要是由黑质PARS Comcacta中多巴胺能神经元丧失和α-突触核蛋白蛋白的积累引起的。Though the general consensus is that several factors, such as aging, environmental factors, mitochondrial dysfunction, accumulations of neurotoxic alpha-synuclein, mal functions of the lysosomal and proteasomal protein degradation systems, oxidative stress, and neuro inflammation, are involved in the neurodegeneration process of Parkinson ' s disease, the precise mechanism by which all of these factors被触发仍然未知。通常，神经毒性化合物，例如香替酮，6-羟基多巴胺，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP），1-甲基4-甲基4-苯基4-苯基吡啶吡啶（MPP +）（MPP +），paraquat和paraquin continical inticib inty to paraquins continical inty in cardinical intoinical toclinics to pardinical of pardnical of pardnical of pardnical''科学名称，4-羟基-3-甲氧基酸（C10H10O4），自然发现在谷物，水果，蔬菜和蜜蜂产品中。该物质由于具有抗炎和抗氧化剂的特质而对帕金森氏病具有神经保护作用。本综述详细介绍了帕金森氏病和阿魏酸的神经保护特性，可能有助于防止这种情况。