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World File Search SystemMSH2
在没有错配修复的情况下，主要编辑的效率和保真度会得到增强
Prime 编辑 (PE) 是一种强大的基因组工程方法，能够将碱基替换、插入和删除引入任何给定的基因组位点。然而，PE 的效率差异很大，不仅取决于目标基因组区域，还取决于编辑细胞的遗传背景。在这里，为了确定哪些细胞因素会影响 PE 效率，我们针对 32 个 DNA 修复因子进行了有针对性的遗传筛选，涵盖了所有已报道的修复途径。我们表明，根据细胞系和编辑类型，错配修复 (MMR) 的消融可使 PE 效率提高 2-17 倍，涵盖多种人类细胞系、编辑类型和基因组位点。关键 MMR 因子 MLH1 和 MSH2 在 PE 位点的积累表明 MMR 直接参与 PE 控制。我们的研究结果为 PE 机制提供了新的见解，并提出了如何优化其效率。
遗传癌的基因检测
Individual has a personal history of a Primary Solid Tumor cancer (excluding basal or squamous cell skin cancer) and at least one of the following: o A BRCA1/2 pathogenic variant was detected in tumor tissue o Tumor tissue testing demonstrated that the cancer was MSI-high or had immunohistochemical staining showing the absence of one or more mismatch repair proteins ( MLH1, MSH2, MSH6, or PMS2 ) o Individual has a Tyrer-Cuzick, BRCAPro, or Penn11 Score of 2.5% or greater for a BRCA1/2 pathogenic variant o Individual has a PREMM 5 , MMRpro, or MMRpredict Score of 2.5% or greater for having a Lynch syndrome gene mutation Individuals With No Personal History of a Primary Solid Tumor Cancer Genetic testing with a Multi-Gene hereditary cancer Panel or testing of BRCA1/2对于没有原发性实质性癌症病史（不包括基底或鳞状细胞皮肤癌）的个体，如果满足以下至少一个标准，则证明并且在医学上是必不可少的：
OncoTrack 液体
ABL1、ABL2、AKT1、ALK、APC、AR、ARAF、ARID1A、ARID1B、ATM、ATR、ATRX、BAP1、BARD1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、C11orf65、CCND1、CDH1、CDK12、CDK4、CDKN2A、CDX2、CHEK1、CHEK2、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCL、FBXW7、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FOXA1、FOXL2、GATA3、GNA11、GNAQ、GNAS、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、INPP4B、 JAK1、JAK2、JAK3、KDM5C、KDM6A、KEAP1、KIT、KRAS、MAP2K1、MAP2K2、MAPK1、MET（外显子 14 跳跃）突变）、MLH1、MPL、MSH2、MSH6、MTOR、MUTYH、MYC、MYCN、MYD88、NF1、NF2、NOTCH1、NPM1、NRAS、NTRK1、NTRK3、PALB2、PBRM1、PDGFRA、PIK3CA、PMS2、POLD1、POLE、PPP2R2A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RIT1、ROS1、SETD2、SF3B1、 SMAD4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STK11、TERT、TP53、TSC1、TSC2、VHL
地穴居住在林奇综合征小鼠模型
图1肿瘤的发病率和大肠肿瘤多样性。dko的小肠（SB）和大肠（lb）中的肿瘤数量（n常规外壳= 9; n spf = 19），msh2 loxploxp vil-cre（n常规住房= 12; n spf = 9; n spf = 9）和IL-10- / iL-10- / sss spf = 12 n-s spf = 10 n = 10 n mm = 10 = 10 10; 32-34周龄。 a，肿瘤的发病率是SB和/或LB肿瘤的小鼠数量。 b，LB肿瘤的发病率，近端和/或远端的LB肿瘤。 C，LB的癌发病率。 在Lb中的肿瘤多重性（d），（e）在近端结肠中和远端结肠中的（f）。 g，来自不同住房条件的H＆E染色的小鼠的染色的组织学切片（比例尺：低放大图像500μm；高放大图像：100μm）的腺瘤（顶部面板）和癌（底面板）的代表性图像。 统计分析：Pearson的发病率测试；独立样品Mann-Whitney U检验比较两组之间的肿瘤多样性； * p <.05，** p <.01，*** p <.001dko的小肠（SB）和大肠（lb）中的肿瘤数量（n常规外壳= 9; n spf = 19），msh2 loxploxp vil-cre（n常规住房= 12; n spf = 9; n spf = 9）和IL-10- / iL-10- / sss spf = 12 n-s spf = 10 n = 10 n mm = 10 = 10 10; 32-34周龄。a，肿瘤的发病率是SB和/或LB肿瘤的小鼠数量。b，LB肿瘤的发病率，近端和/或远端的LB肿瘤。C，LB的癌发病率。 在Lb中的肿瘤多重性（d），（e）在近端结肠中和远端结肠中的（f）。 g，来自不同住房条件的H＆E染色的小鼠的染色的组织学切片（比例尺：低放大图像500μm；高放大图像：100μm）的腺瘤（顶部面板）和癌（底面板）的代表性图像。 统计分析：Pearson的发病率测试；独立样品Mann-Whitney U检验比较两组之间的肿瘤多样性； * p <.05，** p <.01，*** p <.001C，LB的癌发病率。在Lb中的肿瘤多重性（d），（e）在近端结肠中和远端结肠中的（f）。g，来自不同住房条件的H＆E染色的小鼠的染色的组织学切片（比例尺：低放大图像500μm；高放大图像：100μm）的腺瘤（顶部面板）和癌（底面板）的代表性图像。统计分析：Pearson的发病率测试；独立样品Mann-Whitney U检验比较两组之间的肿瘤多样性； * p <.05，** p <.01，*** p <.001
FEP 2.04.02遗传性乳腺/卵巢癌综合征和其他高风险癌（BRCA1，BRCA2，PALB2）的生殖基因测试
2.04.126 - Germline Genetic Testing for Gene Variants Associated With Breast Cancer in Individuals at High Breast Cancer Risk (CHEK2, ATM, and BARD1) 2.04.128 - Genetic Testing for Fanconi Anemia 2.04.148 - Germline Genetic Testing for Pancreatic Cancer Susceptibility Genes (ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11, and TP53) 2.04.151 - Germline and Somatic Biomarker Testing (Including Liquid Biopsy) for Targeted Treatment and Immunotherapy in Breast Cancer 2.04.155 - Germline and Somatic Biomarker Testing (Including Liquid Biopsy) for Targeted Treatment and Immunotherapy in Prostate Cancer (BRCA1/2, Homologous Recombination Repair Gene Alterations, Microsatellite Instability/Mismatch Repair, Tumor Mutational Burden) 2.04.156 - Germline and Somatic Biomarker Testing (Including Liquid Biopsy) for Targeted Treatment and Immunotherapy in Ovarian Cancer (BRCA1, BRCA2, Homologous Recombination Deficiency, Tumor Mutational Burden, Microsatellite Instability/Mismatch Repair) 2.04.157 - Somatic Biomarker Testing for Immune Checkpoint抑制剂疗法（BRAF，MSI/MMR，PD -L1，TMB）2.04.93-使用下一代测序
在炎症和氧化应激微卫星机构中的作用
微粒细胞炎不稳定是一种遗传现象，其特征在于重复的核苷酸序列被称为微卫星。这种不稳定可能是由于DNA修复基因（例如MLH1，MSH2，MSH6和PMS2基因）的缺陷而发生的。慢性炎症与结直肠癌的发展有关。微卫星不稳定性基因参与调节炎症反应，并可能影响肿瘤进展。研究表明，胶体肿瘤中微卫星不稳定性的存在与更大的免疫细胞浸润有关，例如T淋巴细胞，巨噬细胞和中性粒细胞，这可能会调节肿瘤微环境中的炎症反应。氧化应激的特征在于氧气活性物种的产生与生物体的抗氧化能力之间的不平衡，并在癌变中起重要作用。微卫星不稳定性基因可以影响对氧化应激的反应，从而影响肿瘤细胞处理氧化损伤并促进细胞存活的能力。这项工作的目的是了解大肠癌中微卫星不稳定性涉及的基因，以及它们如何对疾病的发展做出贡献，与炎症过程和肿瘤细胞中氧化应激有关。这是有必要理解大肠癌患者的微囊炎，炎症和氧化应激之间的相互联系的合理性。关键词：微炎症的不稳定性；结直肠癌；炎;氧化应激。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
科学期刊
使用 PD-1 或 PD-L1 抗体的免疫检查点阻断 (ICB) 已被批准用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，只有少数患者有反应，持续缓解的情况很少见。化疗和抗血管生成药物均可提高 ICB 在小鼠肿瘤模型和癌症患者中的疗效。在这里，我们使用了 Kras G12D/+ ；p53 −/− NSCLC 的基因工程小鼠模型，包括具有更高突变负担的错配修复缺陷变体 (Kras G12D/+ ；p53 −/− ；Msh2 −/− )，并使用纵向成像来研究肿瘤对 ICB、抗血管生成疗法和化疗联合治疗的反应和耐药性。抗血管生成阻断血管内皮生长因子 A 和血管生成素 2 可显著减缓肺癌本土肿瘤的进展，但与其他类型的癌症的研究结果相反，添加 PD-1 或 PD-L1 抗体并无益处，甚至会加速部分肿瘤的进展。我们发现抗血管生成治疗可促进 PD-1 + 调节性 T 细胞 (T regs ) 浸润肿瘤，而 PD-1 抗体对 T regs 的靶向作用比 CD8 + T 细胞更有效。依赖集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 的单核细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和对顺铂敏感的肺泡来源的 TAM 均有助于建立富含转化生长因子 的肿瘤微环境，从而支持 PD-1 + T regs 。采用 CSF1R 抑制剂和顺铂联合的双 TAM 靶向治疗可减弱 T 调节细胞，将 PD-1 抗体重定向至 CD8 + T 细胞，并提高抗血管生成免疫疗法的疗效，从而实现大多数肿瘤的消退。
饱和量表功能证据支持林奇综合征的临床变异解释
林奇综合征 (LS) 是一种癌症易感综合征，全球每 300 人中就有 1 人以上患有此病。LS 的临床基因检测可以挽救生命，但由于意义不明确的变异 (VUS)，尤其是错义变异的沉重负担而变得复杂。为了应对这一挑战，我们利用了变异效应多重分析 (MAVE) 图，该图覆盖了关键 LS 基因 MSH2 中 17,746 种可能的错义变异中的 94% 以上。在此，为了确定这些功能数据的临床有效性并证明其在大规模变异重新分类中的实用性，我们将它们叠加在包含 15,000 多名在临床基因检测中发现 MMR 基因变异的个体的临床数据库中。对于 47 种具有可用分类的对照变异中的每一个，我们的功能测量结果与临床解释一致，满足了支持或反对致病性的“强”证据的公认阈值。然后，我们使用这些分数尝试对 682 个独特的错义 VUS 进行重新分类，其中 34 个（5.0%）在我们的功能图中被评为有害，与之前公布的其他癌症易感基因的比例一致。与其致病性一致，功能异常的错义变异与 LS 相关癌症的风险显著增加相关。结合功能数据和其他证据，十个变异被重新归类为致病/可能致病，497 个可以移至良性/可能良性。最后，我们将这些功能评分应用于配对的肿瘤正常基因测试，并确定了一组具有双等位基因躯体功能丧失的患者，反映了一种散发性的林奇样综合征，对治疗和亲属风险有明显的影响。这项研究展示了高通量功能分析如何增强可扩展的 VUS 分辨率并前瞻性地为变异分类生成强有力的证据。
Rad51 独立的途径促进单链...
Rad51/RecA 重组酶家族在典型的双链断裂 (DSB) 修复中发挥着关键作用：切除的 DSB 末端进入同源双链 DNA (dsDNA) 模板序列以启动修复。然而，使用单链 DNA (ssDNA) 作为模板修复 DSB（CRISPR/Cas9 介导的基因编辑的常用方法）不依赖于 Rad51。我们通过使用位点特异性 HO 内切酶创建 DSB 并使用 80 nt 单链寡核苷酸 (ssODN) 修复 DSB，分析了酿酒酵母中这些不依赖于 Rad51 事件的遗传要求，并通过 Cas9 介导的 DSB 与在体内产生 ssDNA 模板的细菌逆转录子系统相结合证实了这些结果。我们表明，单链模板修复 (SSTR) 依赖于 Rad52、Rad59、Srs2 和 Mre11-Rad50-Xrs2 (MRX) 复合物，但与其他 Rad51 独立的重组事件不同，它不依赖于 Rdh54。我们表明，Rad59 可减轻 Rad51 对 Rad52 链退火活性的抑制，无论是在 SSTR 中还是在单链退火 (SSA) 中。当引入大小和序列相同的双链寡核苷酸作为模板时，基因编辑依赖于 Rad51。基因编辑过程中错配的吸收取决于 Msh2 的活性，它对 ssODN 3' 侧的作用与 5' 端非常不同，ssODN 可以直接退火到切除的 DSB 端。此外，DNA 聚合酶 Pol δ 的 3' 到 5' 校对活性经常切除非常靠近模板 3' 端的错配。我们进一步报告称，SSTR 会导致直接修复序列附近区域的突变增加多达 600 倍。这些 DNA 聚合酶 ζ 依赖性突变可能会损害基因编辑的准确性。