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BRD4 抑制会损害 DNA 错配修复，诱导错配修复突变特征，并导致 MMR 功能正常的肿瘤对免疫检查点阻断的治疗脆弱性
摘要 背景 错配修复缺陷 (dMMR) 是免疫检查点阻断 (ICB) 反应的一个公认的生物标志物。将 MMR 熟练 (pMMR) 转化为 dMMR 表型以使肿瘤对 ICB 敏感的策略受到高度追捧。含溴结构域 4 (BRD4) 抑制和 ICB 的结合提供了有希望的抗肿瘤作用。然而，其潜在机制仍然未知。在这里，我们发现 BRD4 抑制会在癌症中诱导持续的 dMMR 表型。方法我们通过对癌症基因组图谱和临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据进行生物信息学分析以及对卵巢癌标本的免疫组织化学 (IHC) 评分进行统计分析，证实了 BRD4 与错配修复 (MMR) 之间的相关性。通过定量逆转录 PCR、蛋白质印迹和 IHC 测量 MMR 基因 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)。通过全外显子组测序、RNA 测序、MMR 检测和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因突变检测确认 MMR 状态。在体内和体外诱导 BRD4i AZD5153 耐药模型。通过细胞系之间的染色质免疫沉淀和来自 Cistrome 数据浏览器的数据研究了 BRD4 对 MMR 基因转录的影响。在体内证明了对 ICB 的治疗反应。通过流式细胞术测量了肿瘤免疫微环境标志物，例如 CD4、CD8、TIM-3、FOXP3。结果我们在转录和翻译方面确定了 BRD4 和 MMR 基因之间的正相关性。此外，BRD4 转录抑制会降低 MMR 基因表达，导致 dMMR 状态和突变负荷升高。此外，长期暴露于 AZD5153 可在体内和体外促进持久的 dMMR 特征，增强肿瘤的免疫原性，并且尽管获得了耐药性，但仍增加了对 α - 程序性死亡配体-1 疗法的敏感性。
通过组合αCTLA-4和αPD-1阻滞剂的组合克服对具有高肿瘤诱导的中性粒细胞水平的MMR缺陷肿瘤αPD-1的抗性
抽象背景临床研究突出了抗编程死亡1（αPD-1）单克隆抗体在DNA不匹配修复缺陷型（MMRD）肿瘤患者中的功效。但是，MMRD癌对αPD-1治疗的反应性是高度异质的，并且这种可变性的起源尚未完全了解。方法4T1和CT26小鼠肿瘤细胞系被MMRD基因MSH2灭活，从而导致细胞串行传递后大量突变积累。插入/缺失事件和突变载荷通过整个外显子组测序评估。用高度突变的MMRD肿瘤或亲本肿瘤的小鼠用αPD-1处理，并监测肿瘤体积。通过流式细胞仪，在肿瘤微环境和血液中动态评估了免疫细胞类型的丰度。中性粒细胞，并用αCD25或抗胞毒性T淋巴细胞 - 相关蛋白4（αCTLA-4）抗体减少调节T（Treg）细胞群。回顾性地鉴定出接受了免疫检查点封锁治疗的MMRD肿瘤患者，并评估了中性粒细胞淋巴细胞比率（NLR）并检查与临床益处的相关性。通过概括了不同小鼠肿瘤模型中的错配修复缺乏的结果，我们揭示了循环肿瘤诱导的嗜中性粒细胞（TIN）升高的超充血MMRD肿瘤阻碍对αPD-1单一疗法的反应。重要的是，使用αLY-6G抗体耗尽TIN可减少Treg细胞并恢复αPD-1响应。结论锡在MMRD肿瘤中违反αPD-1的功效。相反，通过αCD25或αCTLA-4抗体靶向TREG细胞有限的外围锡积累，并在αPD-1耐药的MMRD肿瘤中引起反应，从而突出了TIN和TREG细胞之间的串扰。因此，αPD-1+αCTLA-4组合克服了含有MMRD肿瘤的小鼠中对αPD-1的抗抗性。最后，在人类（高卫星不稳定性）/ MMRD肿瘤的队列中，我们发现NLR比的早期治疗变化可能会预测对αPD-1治疗的耐药性。由于αCTLA-4可能限制锡的积累，因此αPD-
摘要
RNA/DNA结合蛋白TDP43调节DNA不匹配修复基因1具有对基因组稳定性的影响2 3 Vincent E. Porpasek 1,2，Albino Bacolla 3，Albino Bacolla 3，Suganya Rangaswamy。1，Joy Mitra 1，Manohar 4 Kodavati 1，Issa O. Yusuf 4，Vikas H. Malojirao 1，Velmarini Vasquez 1，Gavin W. Britz 1,5，Guo-Min 5，Guo-Min 5 Li 6，li 6，Zuoshang Xu 4，Zuoshang Xu 4，Zuoshang Xu 4，Sankar Xu 4，Sankar Mitra 1，Sankar Mitra 1，Sankar Mitra 1，sankar M.Garrph M. Garrar and A. Hegde 1,8* 7 8 1神经循环中心的DNA修复研究部，美国德克萨斯州休斯敦市休斯顿市卫理公会研究所9神经外科977030。10 2美国德克萨斯州A＆M大学医学院，美国德克萨斯州77843，美国。11 3分子和细胞肿瘤学系，癌症生物学系，德克萨斯大学医学博士12安德森癌症中心，休斯敦，德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77030，美国13 4 4 4 MASSACHUSETTS CHAN 14医学院的生物化学和分子生物技术系，MA约克，纽约10065，美国。17 6德克萨斯大学西南医学中心的辐射肿瘤学系，达拉斯，18 TX 75390，美国。19 7纽约州立大学宾厄姆顿大学生物科学系，纽约州宾厄姆顿20号，13902。21 8美国纽约市威尔·康奈尔医学院神经科学系，美国纽约10065，美国。22 23 *作者应向谁解决。24 25摘要26焦油DNA结合蛋白43（TDP43）越来越认可其参与27种神经退行性疾病，尤其是肌萎缩性侧面硬化症（ALS）和额叶28痴呆症（FTD）。TDP43蛋白质病，其特征在于核输出失调和29个细胞质聚集，并且与神经元中30个核功能和基因组不稳定的丧失有关。基于与TDP43 31病理与DNA双链断裂（DSB）的先前证据建立，本研究确定了在DNA不匹配修复（MMR）途径中32 TDP43的新调节作用。我们证明了TDP43的耗竭或33过表达会影响关键MMR基因的表达，包括MLH1，MSH6、34 MSH2，MSH3和PMS2。具体而言，TDP43通过替代剪接和转录本稳定性调节MLH1和MSH6 35蛋白的表达。这些发现在ALS 36小鼠模型，患者衍生的神经祖细胞和ALS 37例患者的尸体型脑组织中得到了验证。此外，MMR耗竭显示出神经元细胞中TDP43诱导的DNA损伤38的部分营救。TCGA癌症数据库的生物信息学分析揭示了TDP43与MMR基因表达式之间的显着39相关性与40种癌症亚型的突变负担之间的相关性显着。这些结果共同建立了TDP43作为MMR 41途径的关键调节剂，对理解基因组不稳定性42潜在的神经退行性和肿瘤性疾病具有广泛的影响。43
8. 2024 年南加州基因组研讨会计划
8:30 - 9:00 am 注册和咖啡/茶 9:00 - 9:10 am 欢迎致辞（吴晓华，斯克里普斯研究中心） 9:10 - 10:25 am 报告环节 1：DNA 修复和基因组稳定性（环节主席：Rémi Buisson，UCI） 9:10 - 9:25 am Tony Fernandez 博士（希望之城沈丙辉实验室）DNA2 和 MSH2 活动共同去除化学稳定的 G4 以实现高效端粒复制 9:25 - 9:40 am Pedro Ortega 博士(Rémi Buisson 实验室，加州大学欧文分校) 复制灾难期间的叉断裂机制 9:40 - 9:55 am Christine Joyce (Chris Richardson 实验室，加州大学圣塔芭芭拉分校) FANCD2-FANCI 异二聚体在双链断裂后调节 DNA 修复活性和细胞周期进程 9:55 - 10:10 am Ting Zhao (Yinsheng Wang 实验室，加州大学欧文分校) N2-烷基-Dg 结合蛋白的鉴定和功能特性 10:10 - 10:25 am Nadejda Butova (Irene Chiolo 实验室，南加州大学) Ulp1：异染色质修复的时钟 10:30 – 11:00 am 海报闪电演讲 11:10 – 12:45 pm 海报会议 12:45 – 1:30 pm 午餐 1:30 – 2:45 pm 演讲第 2 场：基因组学和基因编辑（会议主席：Shannon Miller，斯克里普斯研究中心） 下午 1:30 – 1:45 Peter Chovanec 博士（加州大学洛杉矶分校 Yi Yin 实验室）面向体内自发基因组不稳定性事件的单细胞图谱 下午 1:45 – 2:00 Xiaoyu (Lydia) Chen（加州大学欧文分校 Audrone Lapinaite 实验室）从结构到功能：脱氨酶结构域二聚化和 Cas9 相互作用如何提高 ABE8e 中的碱基编辑效率 下午 2:00 – 2:15 Mallory Evanoff 博士（加州大学圣地亚哥分校 Alexis Komor 实验室）定向进化逆转分析产生最小突变的腺嘌呤碱基编辑器变体，并提高效率和精度。 2:15 – 2:30 pm Seanmory Sothy（Linlin Zhao 实验室，UCR）基于质谱的碱基切除修复中间体定量 2:30 – 2:45 pm Shuvro P. Nandi 博士（Ludmil B. Alexandrov 实验室，UCSD）UDSeq：一种用于精确全基因组识别体细胞突变的通用双链测序。 2:45 – 3:15 pm 咖啡休息 3:15 – 4:30 pm 讲座环节 3：染色体重排和癌症治疗（环节主席：Irene Chiolo，南加州大学） 3:15 – 3:30 pm Sameer Shah 博士(Xiaohua Wu 实验室，斯克里普斯研究中心) 53BP1 缺陷导致通过断裂诱导复制 (BIR) 的过度重组 3:30 – 3:45 pm Kaela Makins (Jeremy Stark 实验室，希望之城) 定义染色体断裂修复过程中 DNA-Pkcs 和 RIF1-53BP1 之间的相互作用 3:45 – 4:00 pm Megha Raghunathan (Svasti Haricharan 实验室，SDSU) 错配修复基因特异性对乳腺肿瘤形成、进展和基因组不稳定性的影响 4:00 – 4:15 pm Shuangshuang Xie 博士（加州理工学院 Dan Semlow 实验室）微生物组衍生的 Colibactin 基因毒素可激活 cGAS-STING 依赖的促炎症信号传导 4:15 – 4:30 pm Ya Allen Cui 博士（加州大学魏李实验室）串联重复变异与人类健康和疾病的关系 4:30 – 4:45 pm 海报奖颁奖（斯克里普斯研究中心 Katja Lamia）闭幕词 5：00 – 6:30 pm 晚餐 (与教授见面：职业发展) 6:30 pm 研讨会结束