XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMTDNA
尿线粒体DNA 与原发性膜性肾病患者 ...
原发性膜性肾病 （ primary membranous nephro- pathy ， PMN ） 是全球成人肾病综合征常见的病因 ， 也是中国原发性肾小球疾病中发病率第二 、 增长 最快的疾病 [ 1 ] 。大多数 PMN 患者有典型的临床表 现 ， 包括大量蛋白尿 、 低蛋白血症 、 水肿和高脂血 症等。近 30% 的 PMN 患者能够获得自发缓解 ， 但 中危和高危患者 ， 即大量蛋白尿 、 肾功能不稳定的 患者 ， 缓解的可能性较低 [ 2 ] 。 既往研究表明 ， 线粒体功能障碍在急性肾损伤 （ acute kidney injury ， AKI ） 和慢性肾脏病 （ chronic kidney diseases ， CKD ） 的发病机制和肾脏修复中发 挥关键作用 [ 3 - 4 ] 。线粒体功能与线粒体 DNA （ mito- chondrial DNA ， mtDNA ） 的完整性密切相关 ， 当线 粒体受损时 ， mtDNA 会从线粒体基质释放到细胞 质或细胞外 ， 进而激活氧化应激反应 ， 并作为炎症 介质激活自然免疫炎症反应 [ 5 ] 。目前多项研究表 明 ， 尿 mtDNA 是各种肾脏疾病中线粒体损伤的替 代标志物 [ 6 ] 。我们之前的研究表明 ， mtDNA 在尿液 和肾脏组织中容易被检测到 ， 其拷贝数与糖尿病肾 脏疾病的肾功能下降和肾脏病理结构改变有关 [ 7 ] 。 另一项研究指出 ， 尿液中 mtDNA 与肾功能下降速 度有关 ， 并能预测非糖尿病肾脏疾病患者血肌酐翻 倍或需要进行透析治疗的风险 [ 8 ] 。然而 ， 尿 mtD- NA 在 PMN 患者中的改变及其对预后的预测作用 仍不明确。本研究旨在探讨尿 mtDNA 与 PMN 患
新型免疫逃避机制涉及...
在肿瘤微环境（TME）中，癌细胞通过各种机制逃避了免疫监测，尤其是T细胞介导的攻击。TME内的代谢重编程对于抗肿瘤免疫反应至关重要，在肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）中，线粒体功能障碍会损害抗肿瘤免疫力。但是，详细的机制尚不清楚。在这里，我们确定了与临床标本中癌细胞共存的TILS中共有的线粒体DNA（mtDNA）突变。我们发现，来自癌细胞的mtDNA突变的异常线粒体可以转移到tils。T细胞表现出代谢异常，衰老和效应功能和记忆形成的缺陷，从而导致抗肿瘤免疫受损。这些T细胞还显示出末端分化的耗尽表型。因此，肿瘤组织中的mtDNA突变是黑色素瘤或非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂的预后因素较差。这些发现揭示了通过异常线粒体转移的癌症免疫逃避机制的新机制，并可以为未来的癌症免疫疗法的发展做出贡献。
“单细胞线粒体中的人工制品......”的补充说明
我们使用过滤器 -1 和 -2 对原始 ReDeeM 数据进行了重新分析，结果表明这两个过滤器得出的结果大相径庭。两个过滤器之间的连接指标和由此产生的系统发育树存在很大差异，这一事实进一步证实了我们最初的担忧，即人工 mtDNA 变体（现在已被过滤器 -2 移除）仍然是所谓系统发育信号的重要驱动因素。反复提出的 k-NN 分析在设计上存在缺陷，不能被视为对 ReDeeM 方法的验证，也不能为人工变体的有效性提供支持。没有考虑影响单分子支持变体对克隆和系统发育推断的稳健性的其他混杂因素。作者认为，通过强调观察预期的 mtDNA 突变特征谱，仅由一个分子支持的变体仍然对系统发育推断具有参考价值。然而，我们对污染率的估计表明，环境 mtDNA 是 ReDeeM 方法的一个显著混杂因素。值得注意的是，污染率明显高于之前报道的 mtscATAC-seq 4，这需要进一步研究，但仅支持这样一种观点，即低分子拷贝数支持的 mtDNA 变体不应被视为系统发育推断。
Salsa®MLPA®ProbemixP125-C1线粒体DNA
mtDNA中的突变速率比核DNA高约10倍，这可能是由于次要修复系统，暴露于氧化磷酸化产生的无氧自由基以及缺乏保护性组蛋白所产生的无氧自由基。NT 45-287和NT 16105-16348之间的区域被认为是高变量的。线粒体DNA没有内含子，几乎没有基因间区域。因此，大多数序列更改将影响编码序列。mtDNA的转录是多物质的，这意味着将两个（“重”和“轻”）DNA链编码的所有基因转录为两个大型前体RNA链。线粒体基因组中任何地方的缺失也可能影响其他基因的转录或翻译，即使它们的序列完好无损。结果，各种尺寸的缺失可能导致相似的表型。遗传的mtDNA异常是母体的，因为所有线粒体都来自卵子。
重写线粒体疾病中的核表观遗传脚本作为异质体控制策略
摘要 线粒体疾病是由核或线粒体 DNA (mtDNA) 突变引起的，目前的治疗选择有限。对于 mtDNA 突变，降低突变型与野生型 mtDNA 比率（异质体转移）是一种有希望的治疗选择，尽管目前的方法面临重大挑战。先前的研究表明，严重的线粒体功能障碍会触发适应性核表观遗传反应，其特征是 DNA 甲基化发生变化，当线粒体损伤不明显时，这种反应不会发生或不那么重要。基于此，我们假设针对核 DNA 甲基化可以选择性地损害具有高水平突变 mtDNA 的细胞，有利于具有较低突变负荷的细胞，从而减少整体异质体。使用在不同异质体水平下含有两种致病 mtDNA 突变（m.13513G>A 和 m.8344A>G）的细胞杂种模型，我们发现突变类型和负荷都会明显影响核 DNA 甲基化组。我们发现这种甲基化模式对于高异质体细胞的存活至关重要，但对于低异质体细胞则不然。因此，通过使用 FDA 批准的 DNA 甲基化抑制剂破坏这种表观遗传编程，我们成功选择性地影响高异质体细胞杂种并减少异质体。这些发现在培养细胞和体内异种移植模型中均得到验证。我们的研究揭示了核 DNA 甲基化在调节线粒体异质体背景下的细胞存活方面以前未被认识到的作用。这一见解不仅加深了我们对线粒体-核相互作用的理解，而且还引入了表观遗传调节作为线粒体疾病的一种可能治疗途径。引言
15025-多西汀和多西替尼用于胸苷激酶-...
多西汀和多西替明（脱氧胞苷 (dC) 和脱氧胸苷 (dT)，MT1621）是一种固定剂量联合疗法，通过恢复线粒体 DNA (mtDNA) 复制保真度来针对 TK2d 的潜在病理生理学。多西汀和多西替明由口服的脱氧核苷（mtDNA 的组成部分）组合而成。脱氧核苷联合疗法可改善核苷酸平衡、增加 mtDNA 拷贝数、改善细胞功能并延长 TK2d 临床前模型的寿命。2 通过增加体内胸苷和脱氧胞苷的水平，该药物有望弥补 TK2 活性的不足，从而改善线粒体 DNA 的产生并帮助缓解患者的症状。3 多西汀和多西替明目前正在临床开发中，用于治疗 TK2d。在关键的 II 期试验 (NCT03845712) 中，多西汀和多西替明口服给药，最大剂量为 800 mg/kg/天 (dC 为 400 mg/kg/天，dT 为 400 mg/kg/天)，以耐受为准。1
解读幽门螺杆菌感染相关的线粒体 DNA 损伤和修复
线粒体基因组稳定性对于预防各种人类炎症疾病至关重要。细菌感染显著增加氧化应激，导致线粒体基因组不稳定并引发人类炎症疾病。氧化性 DNA 碱基损伤主要由细胞核 (nBER) 和线粒体 (mtBER) 中的碱基切除修复 (BER) 修复。在这篇综述中，我们总结了自发性和幽门螺杆菌感染相关的氧化性线粒体 DNA 损伤、线粒体 DNA 复制应激的分子机制及其对先天免疫信号的影响。此外，我们还讨论了位于 BER 基因的线粒体靶向序列 (MTS) 上的突变如何导致线粒体 DNA 基因组不稳定和先天免疫信号激活。总体而言，该综述总结了证据以了解线粒体基因组的动态以及 mtBER 对幽门螺杆菌相关病理结果期间先天免疫反应的影响。
线粒体特征的特征...
线粒体是细胞代谢的控制中心和细胞死亡的执行者。线粒体还具有线粒体DNA的遗传装置。mtDNA具有与核DNA不同的独特特征，并且是取证的标志，非常重要，在这种情况下，在生物学证据中存在很少的情况下，它经常被使用。mtDNA由于暴露于活性氧而导致的突变率很高，因此为了补偿损坏的线粒体，线粒体会经历生物发生。关键字：线粒体，生物发生，基因组。pendahuluan
尿线粒体DNA与螺旋瘤队列中COPD的临床测量的关联
引言慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异常的肺部疾病，是由于对有毒吸入剂的异常炎症和修复反应引起的，特别是香烟和生物质烟雾。COPD的明显异质性表现为不同的临床表型和轨迹，并且在疾病发病机理中可能很早就开始，在尚未通过当前螺旋体标准发展COPD的吸烟者中（1）。鉴定疾病机制或内型可以更清楚地解释COPD的异质性或使1名患者与另一种患者区分开来是至关重要的（2）。新型生物标志物和个性化疗法的发展只有对潜在的生物学过程的更加细微的了解，尤其是在疾病发作时（3，4）。一种潜在的生物学机制，可以洞悉COPD发病机理和促进性，是线粒体功能障碍，它在源自COPD受试者（5-13）的细胞中始终观察到，在实验COPD模型（11，14）中。这种线粒体功能障碍与线粒体DNA（mtDNA）的泄漏有关（15-19），这是一种线粒体衍生的危险 - 相关的分子模式（mTDAMP）（20，21）。细胞内，mtDNA充当了激活病原体识别受体（PRRS）的必不可少的第二信使，特别是NLRP3炎性体和DNA传感器环状GMP-AMP合酶（CGA），引起了一系列先天性免疫信号壳（21-24-24）。mtDNA已被提出为一系列疾病和综合征的生物标志物和预后指标（25、26、30-42）。当发现细胞外，无细胞的mtDNA（可以在包括血浆，血清，血清，尿液和支气管肺泡灌洗液在内的一系列生物液中检测到），可激活嗜中性粒细胞（22），含量（22），血管纤维内皮细胞（28），和肺泡（28）和肺泡摩尔液（29）或casecranty（29），PERPEC（29），PERPEC，PERPEC。该细胞外mtDNA的来源尚不清楚，但假定在细胞死亡或修复过程中是由受伤的细胞引起的（43）。尚未检查细胞外mtDNA的临床表型或在大型，充分表征的COPD队列中的结局。基于以下假设：细胞外mtDNA的泄漏反映了COPD受试者中的线粒体dys-功能，我们试图确定在COPD研究中广泛表征的子选项和中间结果测量中，细胞外mtDNA水平是否与独特的COPD亚组相关联。在这项研究中，我们选择测量尿液外尿液mtDNA（U-MTDNA）水平，因为它可以用作系统性线粒体损伤的指标。补充，我们小组和其他人的最新研究提供了证据，表明患有COPD的个体患有慢性肾脏病（CKD）的发病率很高（44-55），并且线粒体功能障碍可能是这一发现的机制之一（56）。具体而言，我们最近表明，暴露于香烟烟雾会引起线粒体肿胀和鼠肾小管上皮细胞中Cristae的损失（56），并且在患有COPD患者的患者中，肾小球硬化症和肾小球骨膜硬化和肾小球间质纤维化的发生频率更高（44）。在急性或慢性肾损伤的受试者中， U-MTDNA/肌酐比率较高，这表明U-MTDNA可能会为肾脏损伤患者提供独特的生物标志物（26、32-34、36-38、41、42）。 进行比较，我们还测量了尿白蛋白，该白蛋白与CKD建立了联系，并且COPD的肺功能下降（44，51-54）。 我们在此表明，U-MTDNA与COPD中重要的临床结果相关联，为COPD病理生物学中线粒体功能障碍提供了进一步的证据。U-MTDNA/肌酐比率较高，这表明U-MTDNA可能会为肾脏损伤患者提供独特的生物标志物（26、32-34、36-38、41、42）。进行比较，我们还测量了尿白蛋白，该白蛋白与CKD建立了联系，并且COPD的肺功能下降（44，51-54）。我们在此表明，U-MTDNA与COPD中重要的临床结果相关联，为COPD病理生物学中线粒体功能障碍提供了进一步的证据。
调整 CRISPR/Cas9 系统以靶向线粒体基因组
使用 CRISPR-Cas9 系统对线粒体基因组进行基因编辑极具挑战性，主要是因为将向导 RNA 和 Cas9 酶复合物递送到线粒体中的效率较低。在本研究中，我们能够通过将 NADH-泛醌氧化还原酶链 4 (ND4) 靶向向导 RNA 附加到 RNA 转运衍生的茎环元件 (RP 环) 上并表达具有先前线粒体定位序列的 Cas9 酶来在线粒体 DNA 中进行基因编辑。我们观察到 RP 环 gRNA 的线粒体共定位和携带 ND4 序列中 11205G 变体的细胞中 ND4 表达显著减少，同时降低了线粒体 DNA 水平。这项概念验证研究表明，添加 sgRNA 的茎环元件可以运输到线粒体并与 Cas9 相互作用，介导序列特异性的线粒体 DNA 切割。使用这种新方法靶向线粒体 DNA，我们的结果进一步证明 CRISPR-Cas9 介导的基因编辑可能用于治疗线粒体相关疾病。