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雷帕霉素复合物1
雷帕霉素复合物1（MTORC1）的机械靶标是在真核生物中广泛发现的多蛋白质复合物。它通过感应各种细胞外和细胞内输入（包括氨基酸 - ，生长因子 - ，葡萄糖和与核苷酸相关的信号）来作为中心信号节点来协调细胞生长和代谢。有充分的文献证明，MTORC1被募集到溶酶体表面，在该表面被激活，因此调节了与调节蛋白质，脂质和葡萄糖代谢有关的下游效应。mTORC1是协调各种组织中养分和能量的储存和动员的中心节点。然而，新兴的证据表明，营养疾病引起的MTORC1过度激活导致发生多种代谢疾病，包括肥胖和2型糖尿病，以及癌症，神经退行性疾病疾病以及衰老。MTORC1途径在调节代谢疾病的发生中起着至关重要的作用，这是发展有效治疗策略的主要目标。在这里，我们关注的是对MTORC1如何整合代谢输入以及MTORC1在调节营养和代谢疾病调节中的作用的最新进展。Adv Nutr 2022; 13：1882–1900。
2025 年 Hanna H. Gray 研究员计划竞赛 成功科学研究提案示例
摘要 mTORC1 蛋白激酶响应各种输入（包括氨基酸）调节细胞生长，这些输入向 Rag GTPases 发出信号，促进 mTORC1 易位到溶酶体表面（其激活位点）。这种途径在许多疾病中失调，包括糖尿病和癌症；然而，我们对氨基酸激活 mTORC1 的机制的理解并不完整。长期以来，一个谜团是氨基酸缺乏时抑制 mTORC1 的成分的身份。作为一名研究生，我推断负调节剂可能会影响 Rags，因为它们在营养感知中起着核心作用。我们对 Rags 进行了免疫沉淀，然后进行质谱分析 (IP/MS)，结果发现了两个相互作用的蛋白质复合物，我们称之为 GATOR1 和 GATOR2。GATOR2 正向调节 mTORC1 并在 GATOR1 上游或与 GATOR1 并行发挥作用，GATOR1 是一种 Rag GTPase 激活蛋白，也是 mTORC1 的关键抑制剂。 GATOR1 成分在癌症中发生突变，可能有助于识别对 mTORC1 抑制有反应的癌症。第二个未解之谜是 mTORC1 上游氨基酸传感器的身份。为了识别假定的传感器，我们对已知的 mTORC1 调节剂进行了广泛的 IP/MS。我们发现 Sestrin2 和 CASTOR1 是与 GATOR2 相互作用的蛋白质，分别起到亮氨酸和精氨酸传感器的作用。Sestrin2 和 CASTOR1 与 GATOR2 结合以抑制 mTORC1，并且在存在氨基酸的情况下这种抑制会得到缓解。重要的是，这些传感器的氨基酸结合能力是 mTORC1 感知氨基酸存在所必需的。总之，这些成分的发现澄清了我们对氨基酸如何向 mTORC1 发出信号的理解，并提供了在疾病状态下调节 mTORC1 活性的目标。
DNA损伤和癌症耐药性的代谢机制
摘要雷帕霉素的哺乳动物靶标（MTOR）是调节营养感应，细胞生长，代谢和衰老的最重要的信号通路之一。通过调节蛋白质合成，自噬，线粒体功能和代谢健康，已证明MTOR途径，尤其是MTOR复合物1（MTORC1）（MTORC1）（MTORC1）。MTOR途径也从心脏发展，成长和成熟以及心脏稳态维持中起着关键作用。MTORC1信号的过度激活在衰老和许多与年龄相关的病理中有充分的文献记录，包括与年龄相关的心脏功能障碍和心力衰竭。 通过卡路里限制或雷帕霉素抑制MTORC1不仅可以延长寿命，还可以恢复心脏中年轻的表型。 在本文中，我们回顾了心脏衰老的模型，并强调了MTORC1途径对有机体和心脏衰老的影响的最新进展，尤其是在果蝇和小鼠中。 我们专注于调节蛋白质合成的下游信号通路S6激酶和4EBP1，以及调节自噬的ULK1及其相关途径。 还讨论了与MTOR复合物2（MTORC2）的相互作用及其在心脏衰老中的潜在作用。MTORC1信号的过度激活在衰老和许多与年龄相关的病理中有充分的文献记录，包括与年龄相关的心脏功能障碍和心力衰竭。通过卡路里限制或雷帕霉素抑制MTORC1不仅可以延长寿命，还可以恢复心脏中年轻的表型。在本文中，我们回顾了心脏衰老的模型，并强调了MTORC1途径对有机体和心脏衰老的影响的最新进展，尤其是在果蝇和小鼠中。我们专注于调节蛋白质合成的下游信号通路S6激酶和4EBP1，以及调节自噬的ULK1及其相关途径。还讨论了与MTOR复合物2（MTORC2）的相互作用及其在心脏衰老中的潜在作用。
双胃mTORC1选择性抑制剂优于雷帕霉素，并在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，并具有多活化的MTORC1
a包括痤疮皮肤炎，皮疹大绝语，皮疹，皮疹脓疱，红斑，皮疹红斑的首选术语；同一患者可能发生了多种类型的皮疹。 b减少剂量的最常见原因是皮疹。 C导致降低的3级TRAES是皮疹（n = 4），包括一名因皮疹和食欲减少而降低剂量的患者和口腔炎（n = 1）； D在80 mg剂量水平的患者中，有一个4级TRAE发生在浸润性肿瘤部位的80 mg剂量水平，在治疗时大小降低。alt，丙氨酸转氨酶； AST，天冬氨酸氨基转移酶； TRAE，与治疗相关的不良事件。
Mattila，Jaakko，Viitanen，Arto，Fabris，Gaia，Strutynska，Tetiana，Tetiana，Korzelius，Jerome和Hietakangas，Ville（2024）干细胞MTOR MTOR信号指导R
成年肠是一个区域化器官，其大小和细胞组成是根据营养状态调整的。这涉及肠道干细胞（ISC）增殖和分化的动态调节。Nu-Trient信号如何控制细胞命运决策以驱动细胞类型组成的区域变化尚不清楚。在这里，我们表明肠道营养适应涉及细胞大小，细胞数和分化的区域特异性控制。我们发现MTOR复合物1（MTORC1）的激活以特定于区域的方式增加了ISC的大小。mTORC1活性促进了三角洲表达，将细胞命运引导到吸收性肠细胞谱系，同时抑制分泌的肠肠分离细胞分化。在老化的苍蝇中，ISC MTORC1信号被解剖，组成型高且对饮食无反应，可以通过终身间歇性禁食来缓解这种饮食。总而言之，MTORC1信号传导有助于ISC命运决策，从而使肠道细胞分化的区域控制对营养。
Brandon Lao，Alexey Tomilov博士，Michael Kent DVM，Gino A. Cortopassi Ph.D. 2024年11月 - 关注麻醉CE：文章/博客：
雷帕霉素（MTOR）的哺乳动物/机械靶标是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径的下游激酶。已经表明，涉及该信号通路的基因中的突变与狗和人类的几种癌症有关，尽管MTOR本身尚未被证明是突变的。mTOR由两种称为mTORC1和mTORC2的不同复合物组成，两者均在癌症中均失调。雷帕霉素最初抑制mTORC1，然后随着时间的推移抑制这两个复合物。激活MTORC1时，它主要通过磷酸化下游核糖体蛋白70s6kinase（70S6K）和真核翻译因子4E结合蛋白1（4EBP1）来促进细胞生长和增殖。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。 在一项研究59犬骨肉瘤（OSA）中，有37％的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。 过去的研究还表明，雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低，并在犬OSA细胞上存活。 尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞，但临床试验未能显示出疗效，并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。 最近，小分子已被证明特异性抑制MTORC1，而不是MTORC2，其中一种是麦芽钛矿。 也已经表明，麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞，并且与单独的替莫唑胺相比，与护理标准的替莫唑胺相结合。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。在一项研究59犬骨肉瘤（OSA）中，有37％的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。过去的研究还表明，雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低，并在犬OSA细胞上存活。尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞，但临床试验未能显示出疗效，并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。最近，小分子已被证明特异性抑制MTORC1，而不是MTORC2，其中一种是麦芽钛矿。也已经表明，麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞，并且与单独的替莫唑胺相比，与护理标准的替莫唑胺相结合。
MTORC1/2抑制剂Sapanisertib的I期研究（CB-228 ...免疫检查点抑制剂与肺炎相关
在过去的十年中，免疫检查抑制剂（ICIS）的出现彻底改变了对恶性实体瘤的治疗，从而在一部分患者中产生了持久的好处。但是，无人值守的过度免疫反应可能导致免疫相关的不良事件（IRAE）。iraes可以在体内的不同器官中表现出来，肺毒性通常称为免疫检查点抑制剂相关的肺炎（CIP）。CIP发病率保持较高，预计随着ICIS的治疗指示扩展以涵盖更广泛的恶性肿瘤。由于其发病机理和严重程度的个体差异很大，因此CIP的诊断和治疗很困难，严重的CIP通常会导致患者的预后不良。本综述总结了有关CIP的发病率，风险因素，预测生物标志物，诊断和治疗的临床研究状态，我们解决了预防和准确预测CIP的未来方向。
Anxa1+多巴胺神经元脆弱性定义了前驱帕金森氏病Bradykinesia和程序性运动学习障碍
阻力仍然是一个关键问题，限制了靶向RAS的治疗剂的临床益处，并且需要采用组合方法。我们将临床前kras的NSCLC和CRC模型中的持续MTORC1活性确定为对RAS抑制的固有和适应性抗性的频繁的，不固定的驱动力。这种脆弱性可用于Farnesyl转移酶抑制剂KO-2806，它通过RHEB阻止MTORC1激活，同时保留MTORC2及其相关的毒性。将KO-2806添加到NSCLC或CRC肿瘤上，在突变体选择性RAS抑制剂上进展，导致快速耐用的肿瘤退化。相比之下，从突变体选择性转变为PAN-RAS抑制剂单药治疗仅导致NSCLC肿瘤的停滞，对CRC肿瘤进展没有影响。此外，添加KO-2806挽救了肿瘤对PAN-RAS抑制剂RMC-6236的敏感性。我们的结果将MTORC1确定为逃避RAS抑制的重要介体，并在先前的RAS抑制剂暴露患者中突出了KO-2806作为有前途的RAS伴侣抑制剂。
请填写这份面向外行的赠款摘要表格，该表格将在CRF网站上发布，在CRF Star Facts和CRF杂志上发表
请在我们宣布您的赠款奖时在CRF网站，CRF Star Facts和CRF杂志上填写这份面向外行的赠款摘要表格。请不要超过400个单词（总计不超过1-1/4页）。请以电子方式将此表格提交给nstack@cystinosisresearch.org作为Word文档。____________________________________________________________________________________ Principal Investigator (s) : Olivier Devuyst and Alessandro Luciani Project Title : SGLT2 inhibitors reveal new therapeutic opportunities for cystinosis Objective/Rationale : Nephropathic cystinosis causes inherited dysfunction of the kidney proximal tubule (PT), often complicated by慢性肾脏疾病（CKD）和威胁生命的表现。CTN的缺乏始终与PT细胞有缺陷的自噬溶质体降解系统和功能障碍相关，如低分子量（LMW）蛋白尿所反映的。迫切需要确定膀胱变性患者的新型变革性疗法，因为Cysteamine的使用受到副作用的限制，并且缺乏功效来减轻PT功能障碍。项目描述：我们的临床前研究表明，过度活跃的MTORC1途径的调节挽救了溶酶体储存相关的表型和CTNS丢失和胱氨酸存储下游的近端微管病，从而提供了新的靶标。然而，MTORC1抑制剂的转换性受到缺乏特异性和毒性的阻碍，从而限制了它们的实用性。- 葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（SGLT2I），最初旨在治疗2型糖尿病，非糖尿病患者的CKD进展缓慢。这些抑制剂的目标机制控制了Pt细胞中营养感应和MTORC1信号通路。我们计划结合临床前模型，基于细胞和溶酶体的功能测定和相关疾病的筛查技术：i）揭示SGLT2I是否以及如何抵消CTNS缺乏的小管细胞中异常的MTORC1活化； ii）评估SGLT2I对溶酶体储存相关的表型和近端微管膜性临床前疗效，对受CTNS缺陷/受囊核正在影响的肾脏的肾小球病； iii）如果在临床前测试方面成功，则设计了第一个人类临床试验方案，以确定sglt2i dapagliflozin是否可以改善囊肿病幼儿的近端微管病变。与囊肿性的理解和/或治疗相关：SGLT2I在药理学上似乎再现了禁食方案的许多有益作用，从而使它们在包括慢性MTORC1相关疾病的长期治疗中具有吸引力。在这个项目中，我们希望通过扩展SGLT2抑制剂的治疗潜力来解释伴有膀胱变性儿童的新治疗可能性。预期的结果：这些基于创新模型生物体和相关细胞系统的筛查和验证工作流程的研究可以使SGLT2I从临床前系统快速治疗转化为囊肿性儿童的临床益处。
