XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMacological
原创文章 鉴定 sinensetin 作为丝裂原活化蛋白激酶激酶 6 的选择性抑制剂和非
摘要：天然化合物是生物活性小分子的宝贵来源。它们调节的细胞活性通常是通过结合特定的细胞靶标来实现的。然而，鉴定天然化合物的靶标具有挑战性，也是进一步开发它们作为药物的障碍。Sinensetin 来源于华中五味子，是一种传统药物的主要成分。虽然 Sinensetin 具有抗氧化、抗炎和抗癌等药理活性，但由于缺乏其靶标信息，其活性的分子机制仍不清楚。此外，Sinensetin 对非小细胞肺癌 (NSCLC) 的抗癌作用尚未研究。在这里，我们描述了 Sinensetin 作为 MKK6 的特异性抑制剂，其 KD 值为 66.27 μM。Sinensetin 抑制了 NSCLC 细胞和肺癌患者异种移植衍生类器官 (LPDXO) 的增殖，并诱导 G1 期细胞周期停滞。 Sinensetin 可直接抑制 MKK6 而非 MKK3，从而减弱 MAPK 信号通路。计算机分子对接分析表明，Sinensetin 特异性结合于 MKK6 的 αG 螺旋附近，而非 MKK3。在 NSCLC 患者中观察到 MKK6 的高表达水平。MKK6 敲除可消除 Sinensetin 介导的 NSCLC 细胞增殖抑制。总之，Sinensetin 是一种具有 NSCLC 治疗潜力的新型 MKK6 抑制剂。
靶向盘状结构域受体 DDR1 和 DDR2 可克服黑色素瘤中基质介导的肿瘤细胞适应和对 BRAF 靶向治疗的耐受性
BRAF V 600 突变的晚期黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂治疗的耐药性仍然是限制患者获益的主要障碍。包括细胞外基质 (ECM) 在内的微环境成分可以支持肿瘤细胞适应和对靶向治疗的耐受性；然而，其潜在机制仍然知之甚少。在这里，我们研究了黑色素瘤中对 BRAF V 600 通路抑制反应的基质介导药物耐药性 (MMDR) 过程。我们证明成纤维细胞衍生的 ECM 的物理和结构线索消除了对 BRAF/MEK 抑制的抗增殖反应。MMDR 由药物诱导的磷酸化 DDR 1 和 DDR 2（两种酪氨酸激酶胶原受体）的线性聚集介导。DDR 1 和 DDR 2 的消耗和药理学靶向可克服 ECM 介导的对 BRAF 靶向治疗的耐药性。在异种移植中，用伊马替尼靶向 DDR 可增强 BRAF 抑制剂的疗效，抵消药物诱导的胶原重塑，并延缓肿瘤复发。从机制上讲，DDR 依赖性 MMDR 促进了可靶向的促生存 NIK/IKK a /NF- j B 2 通路。这些发现揭示了富含胶原蛋白的基质和 DDR 在肿瘤细胞适应和抵抗中的新作用。它们还为环境介导的耐药性提供了重要见解，并为在黑色素瘤中联合靶向 DDR 信号传导和靶向治疗提供了临床前理论依据。
食欲素受体拮抗剂作为新治疗靶点，突破失眠症现行药物治疗的局限性
失眠症是一种常见病，被认为是多种身心疾病的危险因素，会导致生活质量下降和医疗费用增加。尽管认知行为疗法 (CBT) 通常被推荐作为主要干预措施，但由于资源有限，其普及度受到限制，这促使药物干预作为临床的主要治疗方法。本研究回顾了当前失眠症药物治疗的益处和风险，特别提到了食欲素系统作为治疗的新靶点。GABA 能机制增强剂（苯二氮卓类 (BZD) 和“Z 类药物”）的处方已显示出在短期失眠治疗中（少于 4 周）的疗效，然而，人们对其长期有效性、不良耐受性和安全性（包括潜在的依赖性）提出了担忧。具有抗组胺特性的药物，包括某些抗抑郁药和抗精神病药，表现出短期疗效，但有记录显示耐受性有限，尤其是在老年人中。褪黑激素有各种配方，使用缺乏全面的长期数据。双食欲素受体拮抗剂 (DORA)，如 daridorexant、lemborexant 和 suvorexant，代表了一种治疗失眠的新方法，它抑制觉醒而不是增强镇静。作为欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于治疗失眠的唯一 DORA，
免疫药理学中面向性别的观点
几种免疫药理学剂可有效治疗癌症和免疫介导的条件，对大量患者的预期寿命和临床结果产生了有利的影响。从来没有，这些药物的反应变化和不良影响代表了主要问题，并且总体疗效仍然无法预测。雄性和女性在免疫系统反应中显示出明显的差异，女性通常对各种刺激的反应更强。因此，探索免疫药物剂的功效和安全性上的性别差异将加强精确医学的实践。作为PHAR衡量靶标亮点，编程细胞死亡1配体1（PD-L1）是共同抑制性编程的死亡受体1（PD-1）的第一个功能表征的配体。PD-L1/PD-1串扰在免疫反应中起重要作用，并且与癌症，传染性和自身免疫性疾病相关。对免疫检查点抑制剂反应的性别差异已得到充分的文献记载，男性患者的反应要比FE男性患者更好。同样，在男性患者中，已经报道了包括类风湿关节炎和克罗恩病在内的慢性疾病（包括类风湿关节炎和克罗恩病）中较高的肿瘤坏死因子抑制剂的疗效。在其他环境（例如中风和1型糖尿病）中积极研究了对免疫系统调节药物的性别特异性反应的药理基础。针对内皮的治疗剂的进步很快就会反对自身免疫性和代谢疾病。基于与免疫相关的病理生理学和疾病表现中既定的性二态性，性别特异性免疫药物方案应纳入临床准则。
慢性淋巴细胞白血病细胞的三维共培养模型...
慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞扩散到支持性组织微环境中。为了研究白血病细胞组织保留的机制，我们开发了一个三维骨髓 (BM) 微环境，可在生物反应器内的支架内重现 CLL 和 BM 基质细胞之间的相互作用。我们的系统可以并行分析支架内保留的 CLL 细胞以及在有/无药剂的情况下释放的 CLL 细胞，分别模拟组织和循环细胞区室。只有在存在微环境元素的情况下，CLL 细胞才能保留在支架内，这些微环境元素通过直接接触下调 CLL 细胞中 HS1 细胞骨架蛋白的表达。与此一致，从患者 BM 中获得的 CLL 细胞中 HS1 的表达低于外周血中循环的 CLL 细胞。此外，我们证明，尽管存在依鲁替尼，但 HS1 失活、细胞骨架活性受损和表型更具侵袭性的 CLL 细胞更有可能保留在支架内，而依鲁替尼的动员作用主要作用于具有活性 HS1 的细胞，从而产生动态的细胞骨架活性。这种差异效应在传统的二维系统中是无法评估的，可能是单个 CLL 克隆产生独特耐药性的原因。值得注意的是，在依鲁替尼治疗期间在患者外周血中动员的 CLL 细胞表现出活化的 HS1，强调我们的模型能够可靠地反映体内情况。本文描述的三维模型适用于重现和识别关键的 CLL-BM 相互作用，为病理生理学研究和以个体化方式评估新型靶向疗法开辟了道路。
对Viloxazine作用机理的新见解
背景：历史上，仙鱼被描述为去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）。由于NRIS以前已经在注意力缺陷/多动症（ADHD）中表现出疗效，因此Viloxazine在ADHD治疗中接受了当代研究。然而，发现其临床和安全性与其他针对去甲肾上腺素再摄取的ADHD药物不同。考虑到Neu Ropsychiatric疾病的复杂性，了解作用机理（MOA）是仙子和其他ADHD药物之间的重要区别，并为开处方适当治疗的医生提供了基于PHAR宏的理性。方法：在一系列体外结合和功能测定中评估了凡洛恶心。使用自由移动的大鼠的微透析评估其对大脑神经递质水平的影响。结果：我们报告了Viloxazine对5-羟色胺能（5-HT）系统的影响。在体外，凡洛嗪在5-HT 2B和5-HT 2C受体时表现出拮抗活性，以及临床剂量时预测的高受体占用率。体内，抗氧嗪在前额叶皮层（PFC）中增加了细胞外5-HT水平，这是与ADHD有关的大脑面积。Viloxazine还表现出对去甲肾上腺素反式搬运工（净）体外和体内的中等抑制作用，并在去甲肾上腺素能和多巴胺能系统中引起了中度活性。在临床数据支持的支持下，这些发现表明，可以通过作为5-羟色胺Norepi Norepi Nephrine调节剂（SNMA）的作用来最好地解释Viloxazine的更新心理浮雕概况。结论：Viloxazine在PFC中提高5-HT水平及其对某些5-HT受体亚型的激动和拮抗作用的能力，以前证明，这些替代可以抑制动物中的超替代性，这表明5-HT调节邻苯噻嗪的活性是重要的（即使不是主要的Moa contormination net rontimented net redertient net redertient。关键字：Viloxazine，ADHD，5-羟色胺去甲肾上腺素调节剂，去甲肾上腺素转运蛋白，作用机理，SPN-812
目标反卷积化学蛋白质组学简介
摘要。– 目的：药物-靶标关系为基于网络的多药理学提供了基础，而靶标反卷积是基于表型筛选的药物发现的关键步骤。由于哺乳动物蛋白质组学的复杂性和先导化合物的亲和力通常有限，识别药物靶标具有挑战性，尤其是当目标是识别所有靶标时。本文试图简要全面地介绍化学蛋白质组学中用于靶标反卷积的各种方法，将它们分为两类：生化富集方法和蛋白质组学筛选方法。此外，还简要介绍了相关的质谱技术以及最新进展。材料和方法：本综述的数据来自 Web of Science 和 PubMed，使用的关键词是药物靶标、靶标反卷积和化学蛋白质组学。按照检索策略共检索到500多篇相关文章，时间范围从1953年到2022年。重复记录和综述文章根据标题和摘要排除。最后，我们发现约120篇符合纳入标准的文章，涵盖了各种靶点发现方法的代表性研究和综述。结果：现有的靶点发现方法可以分为生化富集方法和蛋白质组学筛选方法，最近出现了一种结合这两种方法的混合方法，例如赖氨酸反应性分析。生化富集方法的优点是操作简便、靶点覆盖全面。但大多数生化富集方法需要药物与靶蛋白高亲和力结合，不能区分直接/间接靶点。蛋白质组学筛选方法不需要药物修饰，但蛋白质覆盖率有限，大多数不能区分直接/间接靶点。结论：尽管现有的靶标发现方法极大地促进了药理学研究，但每种方法都有其优点和缺点。新的策略
新型的环磷脂抑制剂C105SR通过米洛保护
背景与目标：线粒体通透性过渡孔（MPTP）开口对于介导肝缺血期间细胞死亡至关重要 - 再灌注损伤（IRI）。通过抑制环磷脂D（CYPD）阻止MPTP开放是一种有希望的涉及IRI治疗方法的方法。在这里，我们表明，新型小分子环蛋白抑制剂（SMCYPIS）的非映异构体具有使它们具有吸引力的候选者，以开发针对肝脏IRI的治疗剂。方法：对父smcypi的衍生物进行合成并评估其抑制CYPD肽基 - 蛋白酶 - 透射异构酶（PPIASE）活性及其光疗特性的能力，通过测量线粒体肿胀和钙保留能力，以评估肝脏中肝脏肿胀和钙的能力。使用钙调蛋白/钴测定法评估了所选化合物抑制MPTP打开的能力。通过测量乳酸脱氢酶（LDH）释放，碘化丙肽染色和细胞活力，评估了患有低氧/再氧化的细胞中抑制细胞死亡的能力。在肝IRI的小鼠模型中选择了在体外表现最佳的化合物进行体内效率评估。结果：选择了两种表现出对CYPD PPIASE活性和MPTP开放C105和C110最强抑制作用的化合物。他们的SR非对映异构体具有外消旋混合物的活性，并表现出比已知的大环环蛋白抑制剂环孢菌素A和Alisporivir优于已知的隔离性特性。©2023作者。C105SR在抑制MPTP开放方面比C110SR更有效，并在低氧/二氧化模型中阻止了细胞死亡。最后，通过减少肝细胞坏死和细胞凋亡，C105SR在体内对肝IRI进行了保护。结论：我们在体外和体内鉴定了具有强烈保护特性的新型环磷脂抑制剂，它代表了肝IRI中细胞保护的有前途的候选者。影响和影响：肝缺血 - 再灌注损伤（IRI）是肝脏手术期间或之后发病率和死亡率的主要原因之一。但是，没有有效的疗法可预防或治疗这种毁灭性综合征。一种有吸引力的肝脏IRI旨在通过靶向线粒体渗透性过渡孔口来减少细胞死亡的有吸引力的策略，这是一种受环蛋白D调节的现象。在这里，我们确定了一种新的小分子环粒细胞抑制剂，并证明了增强的分解性和远处属性的物质，并证明了其范围内的特性。 ，使其成为随后临床开发的吸引人的铅化合物。由Elsevier B.V.代表欧洲肝脏研究协会（EASL）出版。这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）。