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2024 年年度报告 - Sylvania
理事会主席 Dave Hupp 于上午 10:35 宣布会议开始。会议达到法定人数（56），有 200 名投票成员出席。Nate 牧师邀请所有人进行屏幕上的开场祷告。 上次会议记录：未提出任何评论或更正。John Gonia 提出动议，接受 2023 年年度会议记录的书面内容，Warren Wright 附议。口头表决一致通过。 财务司司长报告（Mike Vince）：讨论了运营预算收到的捐赠。与 2022 年相比，总体减少约 24,000 美元，主要是由于季节性捐赠减少。Mike 指出，旧货出售（2023 年未举行）没有任何收入。Mike 回答了会众的问题。John Holshoe 提出动议，Joyce Barger 附议，批准所提交的财务司司长报告。一致通过。 2023 年财务报告 (Barry Shaner)：本年度赤字约为 58,000 美元。专用基金的捐赠高于过去几年。Barry 回答了会众的问题。Bill Hamilton 提出动议，Joyce Barger 附议，接受所提交的财务报告。经口头表决一致通过。2024 年预算提案 (Justin Black)：比 2023 年实际捐赠高出约 4%。增加员工工资、慈善捐款和建筑维护。预算中的牧师工资是两名全职牧师的工资。会众提问。Tina Johnson 谈到了建筑的维护。Carol Miller 询问了教堂的管道问题；Justin 和 Shannon 提供了信息。Raiden Browning 提出了一个问题，关于慈善捐款增加与合作伙伴的稳定金额以及如何确定。牧师 Melissa 回答。没有其他问题；2024 年预算的批准正在投票表决中。其他投票项目（Dave Hupp）：感谢 Michelle Lane 在理事会任职 6 年。选票上个人的介绍已进行。理事会：Dave Hupp、Kent Jackman、Dave Bell、Steve Sanderson 和平花园：John Holshoe 教会代表团：三人：Mandy Tetreau、Hunter Morrison 和 Kent Jackman 已同意参加 2024 年 6 月 1 日的教会大会。Dave Hupp 要求通过口头表决来派这些人参加。一致通过。Stefan Pomrenke 自愿成为第四位代表。牧师 Melissa 在收集和计票时分享了公告。Dave Hupp 讨论了牧师 Nate、牧师 Melissa 和 Ed Rupley（副主席）向会众提供的信件（附在选票中），这些信件涉及牧师 Nate 和会众的下一步行动。会众有几分钟时间阅读。会众没有提问。 Dave Hupp 讨论了 2023 年的两件大事：1) Nate 牧师退休，等待残疾批准；2) Carol 和 Harold Leupp 捐款偿还 CLC 抵押贷款。牧师 Nate 和 Addy Darm 随后在会众面前撕毁了抵押贷款。Warren Wright 询问 CLC 翼楼总共支付了多少钱。Shannon 表示大约 210 万美元。投票结果： 174 票赞成批准所提出的 2024 年预算，2 票反对 – 预算被委员会接受
评估英国与自然有关的财务风险的重要性
汤姆·奥利弗（Div> Tom Oliver），读者团队Jimena Alvarez，牛津大学Stefano大学环境变化研究所，威尼斯大学和苏黎世塞巴斯蒂安大学，联合国环境计划世界保护监测中心（UNEP-WCMC），苏黎世塞巴斯蒂安大学（UNEP-WCMC）海伦·基里克（Helen Killick）美国国家经济和社会研究所，乌得勒支大学经济学学院艾琳·蒙斯特洛洛（Irene Monanstolo）咨询委员会（Rhian Mari-Thomas，Martin Booth，David Craig，Neha Dutt，Carlos Martin Tornero）的指导和支持。We gratefully acknowledge the contributions of our wider teams as part of the UK Integrating Finance and Biodiversity Programme, including Paula Harrison (UKCEH), James Bullock (UKCEH), Michael Obersteiner (Oxford), Anna Freeman (Oxford), Tom Harwood (Oxford), Emma O'Donnell (Oxford), Estelle Paulus (Oxford) and Roberto Spacey Martin (Oxford).unep-wcmc承认伊恩·奥多（Ian Ondo），Qian Feng，Sarah Pickering，Corli Pretorius，Neville Ash，Simon Croft（Sei York）和Charlie Egan（Sei York）的贡献。我们还要感谢巴克莱的气候风险团队对方法论的投入，并感谢马特·伯克（Matt Burke）进行同行评审。感谢您在2023/4期间共同开发场景和分析的财务机构，特别是英国气候金融风险论坛论坛弹性工作组和自然小组的成员，特别感谢Billy Suid（Barclays，Worker Group，Worker Group Keap）和Sandy Trust（MANDY TRUST）和SANDY TRUST（MANTY SANDY TRUST（MM＆G，MANITAL SUB-REP-REP-AUP-AUP-REC）。我们还要感谢自然界相关财务披露（Emily McKenzie and Team）和Green Finance Institute的Charlie Dixon的工作。我们感谢以下专家对本报告的贡献，通过对英国-NRRI的证据提供分数和评论：汤姆·布雷（Tom Breeze）（雷丁大学）；詹姆斯·布洛克（James Bullock）（UKCEH），丽贝卡英语（劳埃德）；皮特·法隆（Pete Falloon）（大都会办公室）；马修·费舍尔（Matthew Fisher）（伦敦帝国学院）；安娜·弗里曼（牛津大学）；迈克·加拉特（Mike Garratt）和西蒙妮·瓦罗托（Simone Varotto）（雷丁大学）； Helena Gauterin（OEP）；迈克·古德曼（雷丁大学）；宝拉·哈里森（Paula Harrison）（UKCEH）；汤姆·哈伍德（牛津大学）； Hyejin Kim（UKCEH）；莎拉·莫勒（York）莎拉·莫勒（Sarah Moller）； Emma Mutch（Defra）； Silviu Petrovan（剑桥大学）； Vanessa Pilley（Defra）；哈立德·拉希德（HSBC）；维多利亚·罗宾逊（Victoria Robinson）（Defra）； Maria Shahgedanova（雷丁大学）；斯蒂芬·塔克雷（Stephen Thackeray）（ukceh），朱莉娅·图扎（Julia Touza）（约克大学）；菲尔·托维（Defra）；安德鲁·韦德（Andrew Wade）（雷丁大学）；戴维·威勒（David Willer）博士（剑桥大学）。我们也感谢牛津大学的Akaraseth Puranasamriddhi，AndréDornelles，Tosca Tindall和Melissa Guckenberger的研究帮助。我们非常感谢欧洲气候基金会，Esmee Fairbairn基金会，环境，食品和农村事务部以及UKRI整合金融与生物多样性计划以及牛津Martin系统性弹性计划的资金支持。
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也
Sandhya Saisubramanian、Shannon C. Roberts 和 Shlomo Zilberstein。2021 年。了解用户对负面态度
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