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反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，
现代宏观：旧战略的新方法
过往表现并非未来业绩的保证或可靠指标。所有投资均有风险，可能贬值。对冲基金和其他另类策略涉及高风险，建议潜在投资者注意，这些策略仅适用于财力充足、投资无需流动性且能够承担经济风险（包括可能完全亏损）的人士。业绩可能不稳定；投资基金可能会亏损。这些投资策略无法保证在所有市场条件下都有效或适合所有投资者，每位投资者都应评估其长期投资能力，尤其是在市场低迷时期。相关性是两种证券相互之间如何变动的统计指标。各种指数或证券之间的相关性或与通货膨胀之间的相关性基于特定时间段的数据。这些相关性在未来或不同时间段可能会有很大变化，从而导致更大的波动性。本材料包含经理的意见，此类意见如有更改，恕不另行通知。本材料仅供参考，不应视为投资建议或任何特定证券、策略或投资产品的推荐。无法直接投资于非管理指数。本文所含信息来自被认为可靠但不保证的来源。PIMCO 一般向合格机构、金融中介机构和机构投资者提供服务。个人投资者应联系自己的金融专业人士，以确定最适合其财务状况的投资选择。这不是对任何非法或未经授权司法管辖区内任何人的要约。| Pacific Investment Management Company LLC，650 Newport Center Drive, Newport Beach, CA 92660 受美国证券交易委员会监管。| PIMCO Europe Ltd（公司编号 2604517，11 Baker Street, London W1U 3AH, United Kingdom）由英国金融行为监管局 (FCA)（12 Endeavour Square, London E20 1JN）授权和监管。 PIMCO Europe Ltd 提供的服务不适用于散户投资者，散户投资者不应依赖此通讯，而应联系其财务顾问。| PIMCO Europe GmbH（公司编号 192083，Seidlstr. 24-24a，80335 Munich，德国）、PIMCO Europe GmbH 意大利分公司（公司编号 10005170963，Corso Vittorio Emanuele II, 37/Piano 5, 20122 Milano，意大利）、PIMCO Europe GmbH 爱尔兰分公司（公司编号 909462，57B Harcourt Street Dublin D02 F721，爱尔兰）、PIMCO Europe GmbH 英国分公司（公司编号 FC037712，11 Baker Street，London W1U 3AH，英国）、PIMCO Europe GmbH 西班牙分公司（NIF W2765338E，Paseo de la Castellana 43，Oficina 05-111, 28046 Madrid, Spain) 和 PIMCO Europe GmbH 法国分公司 (公司编号 918745621 RCS Paris, 50–52 Boulevard Haussmann, 75009 Paris, France) 均根据德国证券机构法 (WpIG) 第 15 条由德国联邦金融监管局 (BaFin) (Marie-Curie-Str. 24-28, 60439 Frankfurt am Main) 授权和监管。意大利分公司、爱尔兰分公司、英国分公司、西班牙分公司和法国分公司还受到以下机构的监管：(1) 意大利分公司：根据意大利综合金融法第 27 条，国家公司和交易所委员会 (CONSOB) (Giovanni Battista Martini, 3 - 00198 Rome)； （2）爱尔兰分行：根据《2017 年欧盟（金融工具市场）条例》第 43 条（经修订），爱尔兰中央银行（地址：New Wapping Street, North Wall Quay, Dublin 1 D01 F7X3）；（3）英国分行：英国金融行为监管局（FCA）（地址：12 Endeavour Square, London E20 1JN）； (4) 西班牙分行：国家证券市场委员会 (CNMV) (Edison, 4, 28006 Madrid) 依据第 168 条和第 203 至 224 条规定的义务以及《证券市场法》 (LSM) 第 V 部分第 I 节和第 217/2008 号皇家法令第 111、114 和 117 条规定的义务；以及 (5) 法国分行：ACPR/法国银行 (4 Place de Budapest, CS 92459, 75436 Paris Cedex 09) 依据 2014/65/EU 金融工具市场指令第 35 条并受 ACPR 和 AMF 的监督。PIMCO Europe GmbH 提供的服务仅向《德国证券交易法》 (WpHG) 第 67 部分第 2 款定义的专业客户提供。个人投资者无法获得这些服务，因此个人投资者不应依赖本通讯。 | PIMCO (Schweiz) GmbH（注册于瑞士，公司编号 CH-020.4.038.582-2，地址：Brandschenkestrasse 41 Zurich 8002，瑞士）。PIMCO (Schweiz) GmbH 提供的服务不向散户投资者提供，散户投资者不应依赖本通讯，而应联系自己的财务顾问。| PIMCO Asia Pte Ltd（注册编号 199804652K）受新加坡金融管理局监管，是资本市场服务牌照持有人和豁免财务顾问。资产管理服务和投资产品不提供给未经授权提供此类服务和产品的人士。| PIMCO Asia Limited 获得证券及期货事务监察委员会颁发的牌照，根据《证券及期货条例》可进行第 1、4 和 9 类受监管活动。 PIMCO Asia Limited 是韩国金融监督管理委员会注册的跨境全权投资管理公司（注册号 08-02-307）。未经授权提供此类服务和产品的个人不得使用资产管理服务和投资产品。| PIMCO Investment Management (Shanghai) Limited 单位 3638-39，中国上海自由贸易试验区世纪大道 8 号上海国金中心二期，邮编 200120（统一社会信用代码：91310115MA1K41MU72）在中国证券投资基金业协会注册为私募基金管理人（注册号 P1071502，类型：其他）| PIMCO Australia Pty Ltd ABN 54 084 280 508，AFSL 246862。本出版物在编写时未考虑投资者的目标、财务状况或需求。在作出投资决策之前，投资者应寻求专业建议，并考虑本文所含信息是否适合其目标、财务状况和需求。| PIMCO Japan Ltd，金融工具业务注册号码为关东财务局长（金融工具公司）第 382 号。PIMCO Japan Ltd 是日本投资顾问协会、日本投资信托协会和第二类金融工具公司协会的成员。所有投资均包含风险。并不保证投资本金一定能保全，或一定能获得一定的回报，投资可能会蒙受损失，一切盈亏均由投资者承担。各类费用及开支的金额、最高金额、计算方式及其总额将根据投资策略、投资业绩状况、管理期及资产未清偿余额而有所不同，故此不能在此详列。| 太平洋投资管理股份有限公司为独立经营管理之公司，本公司经主管机关核准之营业执照编号为(110)金关投顾信字第020号，本公司注册地址为110台北市信义区忠孝东路五段68号40楼，电话为+886 2 8729-5500。| PIMCO 加拿大公司（199 Bay Street, Suite 2050, Commerce Court Station, PO Box 363, Toronto, ON, M5L 1G2）的服务和产品可能仅在加拿大某些省份或地区提供，并且只能通过为此目的授权的经销商提供。| PIMCO 拉丁美洲 Av. Brigadeiro Faria Lima 3477, Torre A, 5° andar São Paulo, Brazil 04538-133。| 未经明确书面许可，不得以任何形式复制本材料的任何部分，或在任何其他出版物中引用本材料的任何部分。PIMCO 是 Allianz Asset Management of America LLC 在美国和世界各地的商标。©2023 PIMCO。投资者在作出投资决定前，应先寻求专业意见，并考虑本文所载资料是否适合其目标、财政状况及需要。| PIMCO Japan Ltd，金融工具业务登记号码为关东财务局长（金融工具公司）第382号。PIMCO Japan Ltd是日本投资顾问协会、日本投资信托协会及第二类金融工具公司协会的成员。所有投资均有风险。无法保证投资本金能保全或获得一定回报；投资可能会蒙受损失。所有盈亏均由投资者承担。每种费用及开支的金额、最高金额、计算方法及其总额将根据投资策略、投资表现状况、管理期及资产未偿余额而有所不同，因此此类费用及开支无法于本文中列出。| PIMCO Taiwan Limited 为独立经营和管理的公司。该公司经主管机关核准之营业执照编号为（110）金冠投顾信字第020号。公司注册地址为110台北市信义区忠孝东路五段68号40楼，电话为+886 2 8729-5500。| PIMCO Canada Corp.（199 Bay Street, Suite 2050, Commerce Court Station, PO Box 363, Toronto, ON, M5L 1G2）的服务和产品可能仅在加拿大某些省份或地区提供，且仅通过为此目的授权的经销商提供。| PIMCO Latin America Av. 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Insolia d，A。A.A. A. A. A. A. A. A. Ioananisian d，69，D.Iooannisisan D. Iooannisan d. iooannisan d.69，69，69，R。 Isocrate D，16，D。E. Ja效应M，19，K。L. Jen D，M，34，X。L. Ji d，M，M，6，X。P. Ji M，19，X。X. B. li d，m，36，Z。Y. li d，36，H。Liang D，67，H。Liang d，M，7，J。J. Liang d，54，D.Liebau D，60，A.Limphirat D，46，S。Limpijuntong D，S。Limpijumnong D，46，46，C。J. Lin，C。J. Lin，C. J. L.，51，51，51，51，51，G。L. 34; H. Liu D, 61, H. B. Liu D, 54, H. D. Liu D, 50, H. J. Liu D, 77, H. T. Liu D, 36, J. C. Liu D, M, 6, J. L. Liu D, M, 59.78, M. Liu D, 77, Q. Liu D, 79, Q. Liu D, 7, 7, R. X. Liu D，6，S。Y. Liu D，6，S。B. Liu D，7，S。L. Liu D，6，X。W. Liu D，36，Y。Liu D，6，A。Lokhov D，38，P.Lombardi D，P.Lombardi D，9，K。 D，58，H。Q. lu D，M，6，J。B. Huang D，M，6.54，P。HuberM，68，J。Q。Hui D，59，L。HuoD，55，W。J。Huo D，7，C。HussD，C。HussD，23，S。HussainD，3，S。HussainD，3，A.S.Insolia D，A. Insolia d，A。A.A. A. A. A. A. A. A. Ioananisian d，69，D.Iooannisisan D. Iooannisan d. iooannisan d.69，69，69，R。 Isocrate D，16，D。E. Ja效应M，19，K。L. Jen D，M，34，X。L. Ji d，M，M，6，X。P. 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Ma D，6，S。Ma D，6，6，X.Z.jiδ，36，H。H.Jiaδ，70，J。J.Jiaδ，27，S。Y.Jianδ，67，D。Jiangδ，7，X。S.Jiangδ，6，R。yinδ，6，6，6，X。 µ，72，J.Joutsenvaaraδ，52，S。Jungthawanδ，46，L。Kalousisδ，2，P。Kampmannδ，37.18，L。KangΔ，µ，30，M。Karagounisδ，60，60，N。Kazarianδ，S。H. H. H. H. H. H. H. H. H. H. H. H. H. H. H. H. H. 36.，A。khan，A。 W.Khanδ，63，K。Khosonthongkeeδ，46，P.KinzΔ，34，S。Kohnµ，73，D.KorableVδ，8，K。KouzakovΔ，38，M。Kramerµ，51.73，51.73，A.A.KrasnoperovΔ krumshteynδ，8，A。Kruthδ，60，N。kutovskiyδ，8，P。Kuusiniemiδ，52，B。Lachacinskiδ，23，T。LachenmaierΔ，21，T。J。J. J. J. Langford µ，14，J.Lee µ，J.Lee µ，51，J.H。C. H. C. H. C. H. C. Leeμ δ，75，L。Leiδ，31，R。Leδ，30，R。Leitnerδ，47，J。Leungδ，74.34，C。Liδ，29，D。M。Liδ，50，F。Δ δ, 6, J. J. Li µ, 31, J. Q. Li δ, 36, K. J. Li δ, 36, M. Z. Li δ, 6, N. Li δ, 76, N. LI δ, 6, Q. Li δ, 76, Q. J. Li µ, 6, R. H. li δ, 6, S. C. Li, 68, J.Liδ，T。Liδ，T。Liδ，W。D.Liδ，6，W。G.Liδ，67，X。B. Ma D，M，35，X。Y. Ma D，M，6，Y。Q. Ma，6，Y。Malyshkin D，17，F。Mantovani D，13，Y。J. Mao D，83，S.M。Mari D，S.M。Mari D，17，F。Marini D，F。Marini D，F。Marini D，25，S。Marium d，S.Marium d，3，C.Marshall，C.Marshall，C.Marthall，C.Marthall，C.Marthall，C.Marthall，C.Marthall，C.Marthall，C.Marthall，51，C.Marthalliii D，17，G。Martin-Chassard D，20，D。A。Martinez Caideo M，57，A。MartiniD，84，J。MartinoD，75，D。MayilyanD，69，K。T。McDonald M，80，R。D。McKeown M，R。D。McKeown M，85,86，85,86 16，Y。MengD，M，59，A。Meregaglia D，23，E。Meroni D，9，D。MeyhéoferD，64，M.Mezzetto D，16，J。MillerD，87，L。MiramontiD，9，9，S。MonforteD，S。MonforteD，4，4，
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我不知道你这个那个，在你身上他我我们为他们知道可以从不你我们到是的人但必须在这里走得很好就像现在只想独自一人如果哦注释 1) 此列表是使用公共/免费字幕（特别是 opensubtitles）创建的。顺序基于字幕中每个单词出现的次数。 2 该列表的原始来源可以在这里找到： 3) 它是根据以下知识共享许可获得许可的： 4) 更多最常用单词列表（其他语言）可以在这里找到： on have morerights not how else had did Maybe曾经见过的那一天回来了，来吧，因为谁或某件事很多可以感谢是的，作为一个孩子，他你也想好的，出来所以在哪里好嘿，有没有发生另一个晚上的时间让一年的某个时刻为什么这个地方有一个很大的模具对不起，我只是在我一个人的时候才这么说的，为什么我会这么想说生活说好吧正在等待如果两次上帝那么错误需要回家爸爸快点进来恭喜让我们听到一点一切当然对我来说一切都很好留在上面问题可以足够每个总是很小因为吃得好想得好还没有信任某人，朋友，甚至亲爱的，可以先找人谈谈，做长时间了解工作世界，嘿自我太多次，然后停止
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