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RNA结合蛋白TIA1和TIAL1促进Mcl1 mRNA翻译，以保护生发中心反应免受凋亡
生发中心（GC）对于建立持久抗体反应至关重要。GC B细胞依靠转录后RNA机制将与激活相关的转录程序转化为细胞蛋白质组的功能变化。但是，驱动这些关键机制的关键蛋白仍然未知。在这里，我们表明RNA结合蛋白TIA1和TIAL1是生成持久的GC响应所必需的。TIA1-和TIAL1-脱氧型GC B细胞未能经历抗原介导的阳性选择，扩展和分化为B细胞克隆，产生高功能抗体。从机械上讲，TIA1和TIAL1控制了深色和轻型GC B细胞的转录身份，并及时表达了Proservival Molecule Mcl1。因此，我们在这里证明TIA1和TIAL1是选择后期术的关键参与者，该程序选择了高实用抗原特异性GC B细胞。
小分子 Mcl-1 抑制剂用于三阴性乳腺癌治疗
细胞凋亡是一种进化保守的细胞死亡途径，在维持组织稳态、协调生物体发育和消除受损细胞方面起着至关重要的作用。细胞凋亡失调可能导致恶性肿瘤和神经退行性疾病的发病。抗癌药物通常具有诱导肿瘤细胞凋亡的能力。Bcl-2 蛋白家族由 27 个人类成员组成，是线粒体功能的关键调节器。该家族可分为两个功能组：抗凋亡蛋白（例如 Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1）和促凋亡蛋白（例如 Bad、Bax）。Mcl-1 通过结合促凋亡的 Bcl-2 蛋白发挥其功能，从而阻止细胞凋亡诱导。Mcl-1 的过度表达不仅与肿瘤发生密切相关，而且与对靶向治疗和常规化疗的耐药性有显著关系。抑制或干扰Mcl-1可以有效诱导细胞凋亡。因此，本篇小综述讨论了现有的Mcl-1抑制剂。
2023 年 10 月 12 日 尊敬的 Mcllwain 部长：我谨代表马里兰州包容性能源解决方案联盟，该联盟代表利益
2023 年 10 月 12 日 尊敬的 Mcllwain 部长： 我谨代表马里兰州包容性能源解决方案联盟，该联盟代表天然气、可再生天然气、氢气、丙烷和核电部门的成员公司和相关利益相关者（包括劳工）的利益，感谢您给我们机会就《马里兰州气候路径报告》提供反馈意见。我们的成员致力于应对气候变化的影响，同时确保电网的可靠性和马里兰州居民的可负担性。我们坚信，马里兰州的能源未来必须维护天然气基础设施，以支持马里兰州的脱碳目标和该州从高碳密集型燃料来源的转型。潜在的途径包括采用氢气和可再生天然气等低碳燃料、提高能源效率以及实施经过深思熟虑的定向电气化。如您所知，该州的减排主要是从煤炭转向天然气的结果。
引用 Glinkina, KA、Teunisse、AFAS、Gelmi、MC、Vries、J. de、Jager、MJ 和 Jochemsen、AG (2023)。 Mcl-1 和 YAP1/TAZ 联合抑制
葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的眼内肿瘤，约占所有黑色素瘤病例的 5%。多达 50% 的葡萄膜黑色素瘤患者会发生转移，并且对大多数常用的抗肿瘤治疗具有耐药性。几乎所有的葡萄膜黑色素瘤都含有 GNAQ 或 GNA11 的激活突变，分别编码 G α q 和 G α 11。这些蛋白质的持续活性会导致多个下游信号通路的失调，包括 PKC、MAPK 和 YAP1/TAZ。虽然 YAP1 信号传导对葡萄膜黑色素瘤增殖的重要性最近已被证实，但对 YAP1 转录辅激活因子 TAZ 的旁系同源物知之甚少；然而，与 YAP1 类似，TAZ 有望成为葡萄膜黑色素瘤的治疗靶点。我们进行了小规模的药物筛选，以发现一种与 YAP1/TAZ 抑制相结合可协同抑制葡萄膜黑色素瘤增殖/存活的化合物。我们发现 YAP1/TAZ 的基因耗竭与 Mcl-1 的结合
MiRNA-16-1 抑制 Mcl-1 和 Bcl-2 并使慢性淋巴细胞白血病细胞对 BH3 模拟物 ABT-199 敏感
MicroRNA（miRNA）是一小群内源性单链非编码RNA，长度为20-22个核苷酸，参与多种细胞过程，如细胞存活、细胞死亡、分化和增殖。它们通过直接结合特定靶mRNA起作用，从而抑制基因表达（15，16）。多项研究表明，miRNA被认为是多种癌症（如结肠癌和乳腺癌）的重要诊断和治疗生物标志物（17，18）。此外，miRNA参与几乎所有的血液学过程，表明miRNA在CLL中发挥着重要作用（19-21）。在大多数CLL病例中都观察到了遗传异常。这些畸变包括中等风险的11q缺失、低风险的13q缺失和高风险的17p缺失（22）。13q14缺失是最常见的遗传畸变，在超过
已发布版本的引文（哈佛）：Mclachlan, S, Kyrimi, E, Dube, K, Fenton, N & Webley, LC 2022, ‘Lawmaps: 通过可视化立法和法律程序的隐式结构来促进法律 AI 的发展' '，人工智能与法律。 https://doi.org/10.1007/s10506-021-09298-0
摘要 利用视觉元素和信息可视化的建模是重要领域，它们对许多领域的理解和计算机化进步做出了巨大贡献，但对法律和法律实践的益处仍未得到探索。本文探讨了通过使用可视化建模和信息可视化 (InfoVis) 来帮助获取法律知识、实践和知识形式化作为法律人工智能的基础，在立法和法律中建模和表达结构和流程的挑战。本文使用定义明确的统一建模语言 (UML) 的一个子集来直观地表达立法和法律的结构和流程，以创建称为法律地图的可视化流程图，这构成了进一步形式化的基础。通过为英国的产权转让实践和 1954 年《房东和租户法》创建一组法律地图，提出并评估了一种法律地图开发方法。本文是第一篇新型初步解决方案，可应用于从立法到实践的各个方面；并可加速法律人工智能的发展。
2021; 12（22）：6727-6739。 doi：10.7150/jca.60208研究论文二甲双胍通过下调MCL-1蛋白I
背景：最近，Venetoclax是特定的BH3-Mimetics之一，已获得FDA的批准，为新诊断的AML患者提供了新的选择，尤其是那些未能接受常规化学疗法的患者。尽管在诸如完全缓解（CR）和总体生存期之类的临床结果中已经取得了临床成功。获得了对凋亡途径的调节引起的对ABT-199的抵抗力仍然是一个重要的临床问题。为此，紧急的是结合可以扭转补偿性调节的药物的尝试。方法：在三种AML细胞系（KG-1，Kasumi-1和Thp-1）中，比较了ABT-199（Venetoclax）和二甲双胍或单独使用的两种药物的抗AML效应。cck8用于评估细胞活力，并使用流式细胞仪来估计凋亡的速率，进行蛋白质印迹法以检测与凋亡相关的蛋白质水平。在小鼠实验中，将雌性BALB/C-NU裸鼠皮下注入THP-1细胞以形成皮下肿瘤，并测试了ABT-199和二甲双胍的综合作用。评估指标是肿瘤大小，肿瘤重量和Ki67染色。小鼠体重和HE染色以评估肝脏损伤和药物反应不良。 结果：在体外和体内实验都表明，与仅二甲双胍或ABT-199相比，两种药物的综合使用对促进凋亡产生了协同作用，从而产生了强大的抗血素效应。 值得注意的是，二甲双胍通过抑制其蛋白质的产生来显着下调MCL-1蛋白的水平。小鼠体重和HE染色以评估肝脏损伤和药物反应不良。结果：在体外和体内实验都表明，与仅二甲双胍或ABT-199相比，两种药物的综合使用对促进凋亡产生了协同作用，从而产生了强大的抗血素效应。值得注意的是，二甲双胍通过抑制其蛋白质的产生来显着下调MCL-1蛋白的水平。此外，在短暂的孵育时间后，ABT-199迅速提高了抗凋亡蛋白MCl-1的表达水平，而二甲双胍和ABT-199的综合使用显着降低了MCL-1的水平。在较小程度上，二甲双胍也可以下调另一种抗凋亡蛋白BCl-XL的表达。结论：二甲双胍通过抑制蛋白质的产生来下调抗凋亡蛋白MCL-1和BCL-XL的表达，并在急性髓样白血病中显示出与ABT-199的协同抗肿瘤作用。
转录CDK抑制剂，Cyc065和Thz1通过细胞周期停滞和MCL-1下调促进原发性和复发性GBM的BIM依赖性凋亡
激活细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）有助于肿瘤细胞的不受控制。导致CDK的组成型激活或过表达的基因组改变可以支持肿瘤发生，包括胶质母细胞瘤（GBM），胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤。GBM的不适性强调了发现新颖和更有效的治疗选择的必要性。Since CDKs 2, 7 and 9 were found to be overexpressed in GBM, we tested the therapeutic ef fi cacy of two CDK inhibitors (CKIs) (CYC065 and THZ1) in a heterogeneous panel of GBM patient- derived cell lines (PDCLs) cultured as gliomaspheres, as preclinically relevant models.CYC065和THZ1治疗抑制了大多数神经胶质细胞的侵袭和诱导的生存力丧失，而与GBM病例的突变背景无关，但保留了原发性皮质神经元。生存力丧失是由G2/M细胞周期停滞后的，随后诱导凋亡细胞死亡。诱导细胞死亡所需的治疗效率和治疗持续时间与增殖速度有关，而凋亡诱导与完全废除的MCL-1表达相关，MCL-1表达是细胞周期调节的抗凋亡BCL-2家族成员。GBM模型通常高度依赖于MCL-1的细胞存活，如药理学MCL-1抑制或MCL-1表达的耗竭所证明。进一步分析了鉴定的CKI诱导的MCL-1损失，作为确定仅BH3蛋白BIM的条件的先决条件，可以有效诱导凋亡，而细胞BIM量与治疗有效性密切相关。ckis在原发性和复发性GBM的雏鸡异种移植模型中也降低了增殖并促进了凋亡。共同强调了这些新型CKI在体外和体内抑制患者衍生的GBM培养物的细胞死亡的潜力，从而保证了进一步的临床研究。
类风湿关节炎与糖尿病之间的关系：系统评价和荟萃分析Zixing Tian A，John McLaughlin A，Arpana
每个合格研究的数据提取和质量评估，两名研究人员（A.H.和Z.T.）独立提取以下项目：（1）第一作者，出版年，受试者居住的国家或地区； （2）细化剂的特征，包括样本量，性别和年龄； （3）研究设计和数据源； （4）RA和DM的诊断标准； （5）暴露和非暴露队列的结果数； （6）原油和调整的风险估计，95％CI； （7）调整。纳入研究的质量由纽卡斯尔 - 奥特瓦量表[14]评估，其中根据节（四个项目，一颗恒星），可比性（一项，多达两颗恒星）和结果（三个项目，一颗恒星）对研究进行了判断。在这项荟萃分析中，我们将质量分级为好（≥7颗星），公平（4-6颗星）和差（<4星）[15]。我们通过对潜在的混杂因素进行了充分调整（一颗年龄的一颗恒星，至少有五个混杂因素中的三个星星，包括糖尿病家族史，BMI，BMI或其他超重/obe的措施，合并症，合并症，糖皮质激素和种族的使用）来评估兼容性。该项目“随访时间足够长，以至于结局发生”，通过研究期是否超过5年来评估。