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β2-肾上腺肾上腺受体信号传导通过上调MCL1
有积累的证据表明，由于社会心理压力引起的交感神经系统的连续激活会增加对治疗的抵抗力，并通过β2-肾上腺受体信号传导加速肿瘤的生长（ADRB2）。但是，效应机制似乎特定于肿瘤类型。在这里我们表明，肾上腺素对ADRB2的激活对固定应激的响应增加，延迟了前列腺癌细胞中细胞毒性药物诱导的MCL1凋亡调节剂（MCL1）蛋白表达的丧失。因此，增加了前列腺癌异种移植对细胞毒性疗法的耐药性。肾上腺素对MCL1蛋白的影响取决于蛋白激酶A（PKA）活性，但与雄激素受体表达无关。此外，血液肾上腺素水平升高与人类前列腺活检中MCL1蛋白的表达呈正相关。总而言之，我们证明了压力会触发
多维综合分析显示 BCL2L1 甲基化是儿童恶性肿瘤中 MCL1 依赖性的预测因子
简介高级别胶质瘤 (HGG) 是一种中枢神经系统恶性肿瘤，在成人和儿童中均有发生（1、2）。WHO 将 HGG 归类为 3 级和 4 级肿瘤，其特征是细胞过多、细胞核异形性、微血管增生和中心坏死（3-5）。HGG 在成人中更为常见，超过一半 (60%) 的胶质瘤被诊断为 HGG，而儿童中只有大约 10%-15% 的中枢神经系统肿瘤被诊断为 HGG，而低级别胶质瘤更为常见（6-8）。治疗包括手术、放疗和化疗相结合的多模式方案。然而，这些治疗无效，不到 20% 的患者在诊断后 5 年内存活（9-11）。因此，迫切需要寻找这种毁灭性疾病的创新疗法并改善生存结果。
RNA结合蛋白TIA1和TIAL1促进Mcl1 mRNA翻译，以保护生发中心反应免受凋亡
生发中心（GC）对于建立持久抗体反应至关重要。GC B细胞依靠转录后RNA机制将与激活相关的转录程序转化为细胞蛋白质组的功能变化。但是，驱动这些关键机制的关键蛋白仍然未知。在这里，我们表明RNA结合蛋白TIA1和TIAL1是生成持久的GC响应所必需的。TIA1-和TIAL1-脱氧型GC B细胞未能经历抗原介导的阳性选择，扩展和分化为B细胞克隆，产生高功能抗体。从机械上讲，TIA1和TIAL1控制了深色和轻型GC B细胞的转录身份，并及时表达了Proservival Molecule Mcl1。因此，我们在这里证明TIA1和TIAL1是选择后期术的关键参与者，该程序选择了高实用抗原特异性GC B细胞。
通过NF1/PTEN损失驱动的高风险肿瘤中MCL1和BCL2抑制MCL1和BCL2介导的协同黑色素瘤细胞死亡
黑色素瘤尚未开发出高治疗失败的风险和有效疗法。在这里我们表明，NF1和PTEN的功能丧失突变会导致斑马鱼中的黑色素瘤，代表了带有PTEN损失的NF1突变黑色素瘤的第一种动物模型。MEK或PI3K抑制剂由于途径之间的串扰而单独给出时，几乎没有活性，并且同时给予高毒性。MTOR抑制剂，Sirolimus，Everolimus和Temsirolimus是经过测试的最活跃的单个药物，可诱导肿瘤抑制自噬，但不是凋亡。由于添加BCl2抑制剂Venetoclax导致了MCL1的补偿性上调，因此我们建立了由Sirolimus，Venetoclax和Mcl1抑制剂S63845组成的三药组合。这种耐受性良好的药物组合有效并协同诱导斑马鱼和人NF1/PTEN降低的黑色素瘤细胞的凋亡，从而为NF1/PTEN-PTEN-PTEN-DEEFEERIENT患者提供了临床前证据，证明了早期阶段的临床试验是合理的。
髓样细胞白血病1小分子抑制剂S63845在三阴性乳腺癌中与顺铂协同
摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵略性癌症，缺乏通常用于治疗的特定分子靶标。TNBC对广谱化疗的难治率仍然很高；但是，新开发的治疗方法与当前护理标准的结合产生了有希望的抗肿瘤作用。TNBC采用的一种机制避免细胞死亡，是抗凋亡蛋白髓样细胞白血病1（MCL1）的表达增加。多项研究表明，增加的MCL1表达能够抵抗铂基化疗。除了抑制细胞凋亡外，我们最近证明了MCL1还结合并负面调节TP73的转录活性。TP73上调是顺铂诱导的DNA损伤反应的关键驱动力，最终是细胞死亡。因此，我们试图确定MCL1靶向抑制剂与顺铂的共同给药是否可以在TNBC中产生协同反应。这项研究表明，MCL1抑制剂S63845与顺铂结合通过诱导凋亡来协同作用，同时也降低了TNBC细胞系中的增殖。在TNBC中使用顺铂合并的MCL1抑制剂有效地启动了TAP73抗肿瘤对细胞周期停滞和凋亡的影响。该观察结果提供了一个可以利用的分子证明，以识别敏感的TNBC。
PRT2527是一种新型高度选择性细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂，具有有效的抗肿瘤活性，与BTK和BCL2抑制作用结合使用
用诸如Venetoclax之类的抑制剂靶向BCl2通常会导致癌细胞对其他促生物存在的Bcl2家族成员（例如MCL1）的依赖性，并且是对Bcl2抑制剂的固有和获得性抗性的常见机制。与CDK9抑制剂PRT2527与Venetoclax结合使用MCL1的间接靶向可以克服抵抗力，并导致血液恶性肿瘤中凋亡的协同诱导
T细胞促淋巴细胞性白血病的临床前评估...
a）BH3分析b）Supt11细胞的BH3分析 - T-PLL的细胞模型 - 模拟了原发性T-PLL，显示了对Bcl2，MCL1和BCLXL的存活依赖性。c和d）在基线（左）和复发时（右） - 生存依赖BCl2，MCL1和BCLXL时T-PLL患者样品的BH3分析。e和f）对Bcl2，MCL1和BCLXL的生存依赖性。g）已经开发了T-PLL和其他T/NK恶性肿瘤的PDX模型。T-PLL样品。肿瘤细胞对CD3和CD4和TCL1基因重排呈阳性，因此证实了这些肿瘤的一些关键特征。迄今为止正在建立5种T细胞淋巴瘤PDX，并将34个额外的肿瘤植入NSG小鼠的肾囊中。右侧显示的是ALK+ ALCL PDX，对类似于人类肿瘤的CD30为阳性。
药物发现和生物蟒分析 MBP-...
摘要：髓系细胞白血病 1 (Mcl1) 是一种抗凋亡蛋白，在包括白血病在内的多种癌症中过度表达，使其成为治疗干预的有吸引力的靶点。本研究使用 Biopython 进行结构分析和 CBDock 进行分子对接模拟，探索了 MBP-Mcl1 和配体 12 之间的相互作用。使用 Py3Dmol 进行结构可视化，深入了解结合位点的可及性和蛋白质-配体相互作用。检查 MBP-MCL1 等蛋白质序列，有助于识别蛋白质的分类。结果揭示了配体 12 的高结合亲和力、结合后 Mcl1 的构象变化最小以及关键的残基相互作用。Biopython 为研究人员在靶向治疗方面的进步做出了贡献，为白血病患者带来了潜在的结果。这些发现突出了配体 12 是针对髓系细胞白血病的靶向治疗的有希望的候选药物，并建立了一种将计算工具整合到药物发现中的工作流程。
检查选择性CDK9抑制剂的更新Enitociclib，通过下调RNA聚合酶II Mediat
myc和由RNA-Seq确定的MCL1，以未处理的SU-DHL-4和SU-DHL-10 DLBCL细胞为单位为每百万（TPM）的转录本。b，su-dhl-4和su-dhl-10 dlbcl细胞在用三种CDK9抑制剂之一处理前18小时接种：eNitociclib（0.25或1μmol/L），atuveciclib（1μmol/L）或Kb-0742（1μ42（1μhol/l）。在4小时治疗后，洗涤细胞，孵育持续长达48小时。
通过药物组合来适应癌症治疗
肿瘤对治疗干预的适应性会导致患者长期预后不佳。对治疗的适应性涉及功能相关蛋白质的共同作用，这些蛋白质共同激活细胞存活程序并补偿治疗影响。然而，致癌基因对此类适应性事件的依赖性会产生新的治疗脆弱性，可以通过药物组合来靶向治疗。精准医疗方法将靶向药物与预先存在的基因组畸变相匹配，但无法解决适应性反应和由此产生的脆弱性。在这里，我们提供了 TargetScore 方法的数学公式、实现和验证。TargetScore 将针对靶向干预的集体适应性反应识别为信号网络中连接的磷酸化蛋白质的并发变化。基于适应性反应，该方法可以预测药物引起的脆弱性。使用 TargetScore，我们推断出短期（即几天）压力和长期（即几个月）获得性抗凋亡介质抑制剂 MCL1 和 BCL2 耐药性的适应性反应。通过以预测为指导的实验，我们发现乳腺癌细胞中 PARP、SHP2 和 MCL1 抑制剂之间存在协同相互作用。TargetScore 可轻松应用于现有的精准肿瘤学研究，将靶向药物组合与治疗压力下出现的分子特征相匹配。