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炎症标志物介导心脏代谢综合征患者的重量调整后的腰围与死亡率之间的关联
心脏代谢综合征（CMS）与心血管疾病，2型糖尿病和全因死亡率的风险增加有关。重量调整后的腰围圆形指数（WWI）已成为评估肥胖及其健康影响的新型指标。考虑了炎症标记的介导作用，研究CMS患者的WWI与死亡率之间的关系。该研究分析了2003年至2018年的国家健康和营养检查调查（NHANES）数据，并确定了6506例CMS患者。WWI被计算为腰围（CM）的平方根除以重量（kg）。死亡率数据与国家死亡指数（NDI）相关。针对人口统计学和临床协变量调整的COX回归模型，评估了第一次世界大战对全原因和原因特定死亡率的影响。最后，使用调解分析探索了炎症标记在第一次世界大战与死亡率之间关系中的作用。这项研究观察到CMS患者之间第一次世界大战与全因，心血管和与糖尿病相关的死亡率之间的线性阳性相关性。调整了人口和临床混杂因素后，第一次世界大战仍然是死亡率的重要预测指标。调解分析表明，炎症标记，尤其是中性粒细胞和全身免疫炎症指数（SII），显着介导了第一次世界大战与全因死亡率之间的关系。WWI是CMS患者死亡率的独立预测指标，炎症可能将肥胖与死亡率风险联系起来。这些发现可能会为CMS的临床风险评估和管理策略提供信息。
海马β2-GABAA受体通过依托妥象介导LTP抑制LTP，并有助于持久反馈但不为锥体神经元抑制喂食
通过C-氨基丁酸A型（GABA A）受体起作用的全一麻醉性依托氨酸酯会损害麻醉下新记忆的形成。本研究介绍了发生这种情况的分子和细胞机制。在这里，使用携带GABA A受体（GABA A R）B 2-N265M突变的新的基因工程小鼠系，我们测试了受体的作用，该受体的作用，这些受体的作用，该受体的作用融合了GABA A受体B 2对B 3 vers b 3亚基至抑制长期增强（LTP），一种学习和记忆模型。我们发现来自B 2-N265M小鼠的脑切片抵抗了对LTP的依托竞技抑制，这表明B 2-GABA A RS是该模型中的重要目标。由于这些受体在hip-pocampus中的中间神经元最大程度地表达，因此该发现支持在依托匹马座控制突触可塑性中的神经元调节中的作用。然而，B 2亚基也由金字塔神经元表示，因此它们也可能有助于。因此，使用先前建立的B 3-N265M小鼠的系列，我们还检查了B 2-与B 3-GABA A RS对GABA A的贡献，因为树突抑制作用缓慢，因为树突抑制作用特别适合控制突触可塑性。我们还通过进食和反馈抑制来研究了它们在人口活动的长期促销中的作用。We found that both b 2- and b 3-GABA A Rs contribute to GABA A,slow inhibition and that both b 2- and b 3-GABA A Rs contribute to feedback inhibition, whereas only b 3-GABA A Rs contrib- ute to feedforward inhibition.我们得出的结论是，B 2-GABA A RS的调节对于依托匹马抑制LTP至关重要。此外，在锥体神经元上通过gaba a rs发生的程度，它是通过调节反馈抑制。
双重受体T细胞通过增加对肿瘤抗原的识别来介导有效的抗肿瘤免疫反应
抽象背景发现，〜16％的T细胞自然共表达了两个T细胞受体（TCR）clonotypes促使研究双TCR细胞在免疫功能中的作用。使用TCRα-Reporter转基因小鼠的方法，使单个TCR和双TCR细胞明确鉴定，我们测试了双TCR细胞在针对免疫反应性合成性抗肿瘤的抗肿瘤免疫反应中的作用，以抗免疫 - 响应性合成性6727 Sarcoma和免疫抗性的B16F10 B16F10糖浆瘤。结果在这两种模型中肿瘤浸润细胞（TIL）中的双重TCR细胞在肿瘤浸润细胞（TIL）中均明确增加，这表明抗肿瘤反应中的选择性优势。表型和单细胞基因表达分析所鉴定的双TCR在有效的抗肿瘤反应过程中主要是主导，表明TIL室中有选择地增加了激活，并偏向效应子记忆表型。缺乏双重TCR细胞会损害对B16F10的免疫反应，而不是6727，这表明双重TCR细胞对免疫原性肿瘤的反应可能更具影响力。双重TCR细胞在体外表现出识别B16F10衍生的新抗原的优势，为其抗肿瘤反应性提供了机械基础。结论这些结果发现双重TCR细胞在保护性免疫功能中的作用未被识别，并将这些细胞及其TCR鉴定为抗肿瘤免疫疗法的潜在资源。
细胞焦亡激活常规 I 型树突状细胞，介导高功能抗癌 T 细胞的启动
摘要 背景 抗肿瘤免疫的启动依赖于刺激树突状细胞 (DC) 将肿瘤抗原呈递给幼稚 T 细胞并产生可以杀死癌细胞的效应 T 细胞。某些类型的细胞毒性抗癌疗法后诱导免疫原性细胞死亡可刺激 T 细胞介导的免疫。然而，细胞毒性疗法会同时激活多种类型的细胞应激和程序性细胞死亡；因此，哪些类型的癌细胞死亡能带来优越的抗肿瘤免疫仍然未知。 方法 对小鼠癌细胞进行工程改造，以在 Dox 诱导的原细胞死亡蛋白表达后激活凋亡或焦亡细胞死亡。收集无细胞上清液以测量分泌的危险信号、细胞因子和趋化因子。通过移植工程肿瘤细胞以特异性激活已建立肿瘤中的细胞凋亡或焦亡来形成肿瘤，并通过流式细胞术测量免疫反应的强度。使用卡尺测量肿瘤生长以估计 Kaplan-Meier 生存分析的终点肿瘤体积。结果我们证明，与细胞凋亡不同，细胞焦亡会诱导免疫刺激分泌组特征。在已建立的肿瘤中，细胞焦亡优先激活 CD103 + 和 XCR1 + I 型常规树突状细胞 (cDC1)，同时肿瘤特异性 CD8 + T 细胞的数量和功能性更高，而肿瘤内调节性 T 细胞的数量减少。cDC1 或 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的耗竭会消除抗肿瘤反应，使小鼠易受肿瘤再次攻击。结论我们的研究强调，不同类型的细胞死亡会产生不同的免疫治疗效果，选择性激活细胞焦亡可用于增强抗癌免疫周期的多个方面。
聚合物纳米级药物载体介导甲氨蝶呤的递送，以开发针对癌症和类风湿关节炎的治疗干预措施
对于任何药物研究人员来说，实现最大的药物危害的最大治疗效率始终是优先事项。可用的治疗选择，例如化学疗法和放射疗法，需要熟练的人员从有关药物的目标特定城市带来更好的结果。传统的药物输送系统由于其经济，简单和用户友好的方法而赢得了流行，但最近开发的特定药物输送系统（例如脂质 - 聚合物混合纳米粒子（1））引起了人们的关注，因为它们的目标是特定城市，效果，效果，更少的不良效果。甲氨蝶呤（MTX）（也称为氨甲福因； MW：454 g/mol）是一种用于多种疾病的药物，例如牛皮癣，类风湿关节炎（RA）和癌症（2）。该药物还被美国午餐和药物管理局（3）批准用于治疗克罗恩病。MTX（2,4-二氨基-N10-甲基丙酰谷氨酸）。将近65年前（4）。它的结构包括三个部分：（1）翼丁定环，（2）p-氨基苯甲酸和（3）谷氨酸（4）。它是一种弱的，pH依赖性的双羧酸，PKA值为3.8、4.8和5.6，渗透率较低（log P = 0.53）（5）。它是热和光敏的，暴露在暴露时会降解，其在20℃的蒸馏水中的溶解度为0.01 mg/ml； MTX的合适pH值在6.6–8.2（6）的范围内。
oma1竞争性地结合HSPA9，以促进线粒体并激活CGAS-扭曲途径以介导GBM免疫逃逸
带有检查点抑制剂的抽象背景免疫疗法，尤其是那些针对编程的死亡受体1（PD-1）/PD-1配体（PD-L1）的免疫疗法，越来越多地被认为是恶性肿瘤的高度有希望的治疗方式。然而，限制了免疫检查点阻滞治疗在治疗胶质母细胞瘤（GBM）中的效率。因此，必须扩大我们对GBM免疫逃逸（IE）背后的分子机制的理解。进行蛋白质芯片分析以在PD-1抑制剂敏感或抗性GBM中异常表达的OMA1蛋白筛选。在此，采用了公共数据库和生物信息学分析来研究OMA1和PD-L1关系。然后，通过不同的实验方法在初级GBM细胞系中验证了这种预测的关系。在免疫抑制中研究OMA1背后的分子机制，采用了一系列实验方法，包括蛋白质印迹，共免疫沉淀（CO-IP），质谱法（MS），免疫荧光，免疫荧光，免疫组织，免疫组织化学和QRT-PCR。结果我们的发现表明，OMA1竞争性结合HSPA9以诱导线粒体并介导GBM的IE。来自TCGA的数据表明OMA1与免疫抑制之间存在显着相关性。OMA1促进了GBM患者的原代细胞中的PD-L1水平。接下来，在GBM原代细胞上进行的Co-IP和MS的结果表明OMA1与HSPA9相互作用并诱导线粒体。OMA1不仅通过增加线粒体DNA释放，还通过激活CGAS插入来促进CGAS插入活性。最终，已经发现OMA1通过调节PD-1结合和PD-L1介导的T细胞毒性来诱导GBM中的免疫逃避。结论OMA1/HSPA9/CGAS/PD-L1轴在我们的研究中被阐明为GBM中新鉴定的免疫治疗靶标。
研究文章 载脂蛋白 A-I 的前八个残基介导 C 端控制螺旋束展开及其脂化
载脂蛋白 A-I (apoA1) 的 C 端缺失的晶体结构显示，蛋白质氨基一半（从残基 8 到 115）中存在较大的螺旋束结构。使用定点诱变、胍或热变性、无细胞脂质体清除和细胞 ABCA1 介导的胆固醇流出试验，我们证明当该束展开的热力学障碍降低时，可以发生 apoA1 脂化。C 端的缺失使束更难展开，导致 apoA1 脂化的丧失，这可以通过点突变（例如 Trp8Ala）和氨基端短至 8 个残基的截断来逆转，这两种方法都有助于螺旋束展开。通过二硫键锁定束会导致 apoA1 脂化的丧失。我们提出了一个模型，其中 C 端作用于 N 端，使该螺旋束不稳定。当脂质与 C 端结合时，Trp8 与 Phe57、Arg61、Leu64、Val67、Phe71 和 Trp72 相互作用时被取代，从而使该束不稳定。但是，当 C 端被删除时，Trp8 无法被取代，束无法展开，apoA1 无法被脂质化。
通过TSPO PET测量的小胶质细胞与阿尔茨海默氏病病理学有关，并介导疾病进展模型的关键步骤
5。Bejanin A，Schonhaut DR，La Joie R等。tau病理学和神经变化，导致阿尔茨海默氏病的认知障碍。大脑。 2017; 140（12）：3286-3300。 6。 Healy LM，Zia S，Plemel JRJCB。 朝着小胶质细胞异质性的定义。 社区生物。 2022; 5：1114。 7。 li X，Li Y，Jin Y等。 小胶质老化过程的转录和表观遗传解码。 自然衰老。 2023：1-24。 8。 Paolicelli RC，Sierra A，Stevens B等。 小胶质细胞状态和命名：十字路口的领域。 神经元。 2022; 110：3458-3483。 9。 Hansen DV，Hanson JE，Sheng Morgan。 小胶质细胞中的阿尔茨海默氏病。 J细胞生物。 2018; 217：459-472。 10。 Krasemann S，Madore C，Cialic R等。 TREM2-APOE路径驱动神经退行性疾病中功能障碍小胶质细胞的转录表型。 免疫。 2017; 47：566-581。 11。 Dani M，Wood M，Mizoguchi R等。 小胶质细胞活化在体内与阿尔茨海默氏病中的tau和淀粉样蛋白同时在体内。 大脑。 2018; 141：2740-2754。 12。 Hanslik KL，Ulland TK。 小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。 前神经。 2020; 11：570711。 13。 Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。 j神经炎症。 2018; 15：269。 14。大脑。2017; 140（12）：3286-3300。 6。 Healy LM，Zia S，Plemel JRJCB。 朝着小胶质细胞异质性的定义。 社区生物。 2022; 5：1114。 7。 li X，Li Y，Jin Y等。 小胶质老化过程的转录和表观遗传解码。 自然衰老。 2023：1-24。 8。 Paolicelli RC，Sierra A，Stevens B等。 小胶质细胞状态和命名：十字路口的领域。 神经元。 2022; 110：3458-3483。 9。 Hansen DV，Hanson JE，Sheng Morgan。 小胶质细胞中的阿尔茨海默氏病。 J细胞生物。 2018; 217：459-472。 10。 Krasemann S，Madore C，Cialic R等。 TREM2-APOE路径驱动神经退行性疾病中功能障碍小胶质细胞的转录表型。 免疫。 2017; 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AAV9 在小鼠和非人类灵长类动物模型中表现出优于 AAVrh.10 和 AAVrh.74 的体内心肌细胞转基因表达，并且介导
图 3。AAV9 介导小鼠心肌细胞转基因表达。我们使用心肌细胞报告基因测量了小鼠心脏中这三种血清型的病毒 DNA、RNA 和蛋白质水平。根据病毒基因组 DNA 载量测量，这三种血清型均显示出相似的心脏转导，但是，AAV9 产生的心肌细胞特异性报告 RNA 转录本和蛋白质产物的表达水平高于在同一平台上并行制造的其他两种血清型。对条形码合并和单独给药进行了测试，并产生了相似的结果。在此图中，具有相对定量的 DNA 和 RNA 数据来自条形码合并研究，具有绝对定量的蛋白质数据来自单独给药研究。每项研究招募了五只动物，并在该图中以单独的点表示。
Covid-19期间的社会工作者：应对策略是否会差异地调解工作需求与心理困扰之间的关系？
2019年冠状病毒疾病的后果（Covid-19）大流行在社会服务劳动力中提出了许多挑战。当前的研究旨在检查工作需求之间的关联，应对策略（即以情感为中心的应对和以问题为中心的应对）和社会工作者在19009年大流行期间表现出了心理困扰。此外，研究了有关的关联，研究了不同应对策略的中介作用。参与者是615名社会工作者，在各种组织工作，在以色列有不同的人口。每个人都填写了经过验证的自我报告问卷。的结果表明，工作需求与更高的心理困扰显着相关，并且应对策略，尤其是以情绪为中心的应对与更高的心理疾病和工作需求有关。此外，还发现以情感为中心的应对策略可以调解工作需求与心理困扰之间的关联，尤其是对其他策略的情绪的通风，这与以情感为中心的应对有关。与压力和应对理论有关，讨论了这些发现，这表明在社会工作实践中，需要采取干预措施来改善社会工作者在危机期间（例如Covid-19）大流行期间的应对策略。