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MEK 与 PI3K/p110b 联合抑制可作为具有肉瘤样特征的恶性间皮瘤的新型靶向疗法
Miriam Marqués、Robin Tranchant、Blanca Risa-Ebrí、María Suárez-Solís、Luis Fernandez 等人。联合使用 MEK 和 PI3K/p110b 抑制作为治疗具有肉瘤样特征的恶性间皮瘤的新型靶向疗法。癌症研究，2020，80（4），第843-856页。 “10.1158/0008-5472.CAN-19-1633”。 �插入-02478612�
MEK抑制剂在黑色素瘤细胞中的抗性
背景：本研究的目的是研究含有受体（KDR）遗传变异的激酶插入结构域对接受apatinib的化学疗法转移性转移性结直肠癌（CRC）患者治疗和安全性的影响。方法：总共有108例接受apatinib治疗的化学疗法转移性CRC患者回顾性地参与了这项研究。评估了患者治疗的功效。进行了预后，分别记录了安全性。分别获得了患者的血液标本和外周血单核细胞（PBMC），分别用于分析遗传变异和KDR基因mRNA Expres sion。提出了基因型状态与临床结果之间的关联。结果：108例接受Apatinib治疗的转移性CRC患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为5.6％和69.4％。生存分析结果表明，108例转移性CRC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为3.6个月（95％置信区间（CI）：3.03–4.17个月）和8.9个月（分别为95％CI：7.57-10.23个月）。随后，对KDR遗传变异的分析表明RS2071559具有临床意义。RS2071559的次要等位基因频率为0.22，基因型状态与Hardy-Weinberg平衡相对应（P = 0.949）。此外，两种基因型患者的中位OS分别为10.5和6.1个月（p = 0.007）。通过TC和CC基因型患者的组合，以主要的遗传方式进行预后和裂解，表明TT基因型和TC/CC基因型患者的中位PFS分别为4.1和3.0个月（P = 0.012）。此外，OS的多元COX回归分析表明，TC/CC基因型是OS的独立因素（危险比（HR）= 0.65，P = 0.021）。有趣的是，mRNA表达分析表明，根据RS2071559基因型状态，KDR在PBMC中的mRNA表达显着差异（P <0.001）。结论：apatinib对化学疗法 - 耐药性转移性CRC的患者表现出了潜在的优质临床结果。KDR多态性RS2071559可以用作接受Apatinib治疗的CRC患者预后评估的潜在生物标志物。关键字：结直肠癌，apatinib，含有受体的激酶插入结构域，遗传变异，生物标志物，临床结果，安全
临床高风险中脑形态计量学的规范性建模
英国利物浦＆利物浦大学的clatterbridge癌症中心NHS基金会信托基金会，英国利物浦大学，英国利物浦B利物浦临床试验中心利物浦大学，利物浦，英国C C Cambridge大学医院英国格拉斯哥的苏格兰癌症中心的Beatson West c charit'e大学 - 柏林，柏林，德国柏林，德国G Velindre NHS NHS Trust，Velindre Cancer Center，Cardiff，Cardiff，英国H皇家德文郡和埃克塞特NHS NHS Foundation，Exeter，Exeter，Exeter，Exeter，UK I皇家Marsden NHS Foundation Trust，皇家Marscen Foundation，Southm ofern Marsdon Hosits the Royal Marscen，UK SOUNTEN，UK SONTEN，UK STAMP，UK STAMP K大学医院伯明翰NHS基金会信托基金会，英国伯明翰女王伊丽莎白医院，克里斯蒂NHS基金会信托基金会，克里斯蒂医院，曼彻斯特，英国曼彻斯特市克里斯蒂医院利物浦实验性癌症医学中心，利物浦大学，英国利物浦
SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
1 以下作者对本文的贡献相同 2 美国军医大学药理学和分子治疗学系，马里兰州贝塞斯达 3 内布拉斯加大学医学中心埃普利癌症和相关疾病研究所，内布拉斯加州奥马哈 4 当前地址：印第安纳大学医学院威尔斯儿科研究中心，印第安纳波利斯，印第安纳州 5 内布拉斯加大学医学中心综合生理学和分子医学，内布拉斯加州奥马哈 6 内布拉斯加大学医学中心病理学和微生物学系，内布拉斯加州奥马哈 * 通讯作者 Robert E. Lewis 埃普利研究所 986805 内布拉斯加医学中心，内布拉斯加州奥马哈。 68198-6805 电子邮件：rlewis@unmc.edu Robert L. Kortum 军医大学 4301 Jones Bridge Rd Bldg C, Rm C2027 Bethesda, MD 20814 电子邮件：robert.kortum@usuhs.edu
受体结合的尿激酶与I型纤溶酶原激活剂抑制剂的可及性
激活胰岛素受体后，许多细胞质酶，包括有丝分裂原激活的蛋白（MAP）激酶，MAP激酶激酶（MEK）和酪蛋白激酶II（CKII），但精确地激活了胰岛素激酶II（CKII），但胰岛素信号的发展如何仍然是良好的。在过表达人类胰岛素受体[CHO（HIRC）]的中国仓鼠卵巢细胞中，MEK，CKII和MAP激酶ERK I和ERK II可以通过核中的免疫印迹，以及在未刺激状态下的细胞质中检测到。在3T3-F442A脂肪细胞，NIH-3T3细胞和粮农组织肝癌细胞中也观察到MAP激酶的核定位置，而仅在FAO和CHO细胞中的Nucleus中发现了MEK。胰岛素治疗5-30分钟可诱导MEK从细胞质转移到细胞核，而在此期间，MAP激酶和CKII并未将其转移到细胞核中，以响应于胰岛素。然而，在用胰岛素刺激后1-10分钟内，核图激酶和CKII活性在1-10分钟内增加了2-3倍。通过使用凝胶档测定，它具有
SOS1 和 KSR1 根据 PI3K 和 KRAS 突变状态调节 MEK 抑制剂对目标耐药细胞群的响应
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 1 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.12.06.519395 doi：bioRxiv 预印本
H2O2 联合 PI3K 抑制剂和 MEK 抑制剂对 AGS 细胞的影响：胃癌模型中的氧化应激结果
胃癌是全球发病率和死亡率第五高的癌症。胃壁每天都会受到氧化应激，BER 系统在防御氧化诱导的 DNA 损伤中起着关键作用，而 ErbB 受体在癌症的发病机制中起着重要作用。我们使用 AGS 细胞作为侵袭性胃癌细胞模型，单独用 H 2 O 2 或与 ErbB 信号通路抑制剂联合处理，以评估氧化应激在胃癌中的影响，重点关注 ErbB 信号通路的调节及其最终与 BER 系统的串扰。我们发现 H 2 O 2 联合 PI3K/AKT 和 MEK 抑制剂治疗会影响细胞形态并导致癌细胞活力降低。单独用 H 2 O 2 治疗或联合 MEK 抑制剂治疗后以及单独用 PI3K/AKT 抑制剂治疗后，迁移能力降低。蛋白质印迹分析表明，氧化应激刺激 EGFR 通路，有利于 MAPK 活化，而牺牲 PI3K/AKT 通路。RT-qPCR 基因表达分析表明，在氧化应激条件下，ErbB2 和 OGG1 增加。因此，我们认为在 AGS 细胞中，促氧化治疗可以通过对 PI3K 和 MAPK 通路的不同调节来减少胃癌细胞的生长和迁移。此外，观察到的 ErbB2 和 OGG1 诱导是细胞为保护细胞免受 H 2 O 2 诱导的细胞死亡而做出的反应。总之，为了定制特定的治疗组合并决定使用哪种策略，施用将细胞内 ROS 增加到毒性水平的化疗，可能不仅取决于肿瘤类型，还取决于所使用的分子靶向疗法。
MEK 和 AKT 抑制剂的药物偶联物，用于 ras-...
https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-ps4h1-v2 ORCID：https://orcid.org/0000-0002-0430-9705 内容未经 ChemRxiv 同行评审。许可证：CC BY-NC-ND 4.0
氯胺酮对心脏手术中TNF-Alpha和IL-6的影响在FLT3/RAS/RAS/RAF/MEK/ERK途径中确立胸喹酮作为突变癌蛋白的潜在抑制剂的作用
FLT3中的突变迅速迅速激活RAS/RAF/MEK/ERK生长信号。FLT3-D835Y突变赋予对急性髓样白血病（AML）治疗的FLT3抑制剂的抗性。KRAS-G12C和BRAF-V600E是几种癌症的频繁突变。虽然可以使用对RAS，RAF，MEK和ERK的抑制剂，但它们通常对BRAF或KRAS突变的毒性率通常没有成功。这项研究评估了从Nigella sativa Seed获得的胸喹酮（TQ）的潜力（TQ）作为FLT3-D835Y，KRAS-G12C，BRAF-V600E，MEK，MEK和ERK和ERK和ERK的抑制剂的作用，并以Ras/ras/raf/raf/raf/raf/raf/eRK的方式调整了ras/raf/ras/eRK的表达。细胞与TQ孵育，我们利用RT-QPCR测量靶基因的mRNA水平。对FLT3-D835Y，KRAS-G12C，BRAF-V600E，MEK和ERK蛋白的TQ和参考抑制剂的分子对接进行了检查。TQ显着下调K-RAS，B-RAF，MEK1和ERK2表达式。TQ也停靠在FLT3-D835Y，KRAS-G12C，BRAF-V600E，MEK1和ERK2上，具有较高的结合亲和力和低对接分数。该研究将TQ鉴定为多个靶突变的抑制剂，这些突变可以抵抗对FLT3-D835Y，KRAS-G12C和BRAF-V600E抑制剂的抵抗力，从而有助于改善AML治疗。
与 BRAF 和 BRAF/MEK 抑制剂相关的心血管不良事件：使用两个大型国家登记处进行横断面和纵向分析
摘要背景：单独使用 BRAF 抑制剂与联合使用 BRAF/MEK 抑制剂相关的心血管不良事件 (CVAE) 尚不完全清楚。方法：本研究包括所有接受 BRAF 抑制剂（vemurafenib、dabrafenib、encorafenib）或联合使用 BRAF/MEK 抑制剂（vemurafenib/cobimetinib；dabrafenib/trametinib；encorafenib/binimetinib）的成年患者。我们利用了 2011 年至 2018 年的横断面 FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 和纵向 Truven Health Analytics/IBM MarketScan 数据库。使用调整回归技术研究了各种 CVAE，包括动脉高血压、心力衰竭 (HF) 和静脉血栓栓塞症 (VTE)。结果：在 FAERS 中，报告了 7752 例不良事件（40% 为 BRAF，60% 为 BRAF/MEK）。中位年龄为 60 岁（IQR 49–69），其中 45% 为女性，97% 患有黑色素瘤。其中 567 例（7.4%）为心血管不良事件（死亡率 19%）。与单药治疗相比，联合治疗与 HF 风险增加相关（报告比值比 [ROR] = 1.62（CI = 1.14–2.30）；p = 0.007）、动脉