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IOV-COM-202 遗传修饰 Natarajan Guess，1 Anand Veerapthran。
*必须天真。†或≤4线如果≥2TKI。‡必须包括PD-1阻断抗体。§除了那些对靶向疗法敏感的已知癌基因驱动因素的患者。||如果BRAF突变为阳性，则可能已经收到Brafi/Meki。¶如果BRAF突变为阳性，则必须收到Brafi/Meki。＃如果已知的癌基因驱动器突变，则必须接受有针对性的治疗。缩写：BRAFI，BRAF抑制剂； CPI，检查点抑制剂； ECOG，东部合作肿瘤学小组； FEV 1，在1秒内强迫呼气量； HNSCC，头颈部鳞状细胞癌； ICI，免疫检查点抑制剂； Meki，Mek抑制剂； NSCLC，非小细胞肺癌； PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；恢复，实体瘤的反应评估标准； TIL，肿瘤浸润淋巴细胞； TKI，酪氨酸激酶抑制剂。
人类黑色素瘤的体内禽类模型用于执行...
携带 BRAF V 600 突变的转移性黑色素瘤患者可以用 BRAF 和 MEK 抑制剂（BRAFi/ MEKi）联合治疗，但不可避免地会产生先天和获得性耐药性。预测患者对靶向治疗的反应对于指导临床决策至关重要。我们在此描述了一种高效的患者来源异种移植模型的开发，该模型适用于患者黑色素瘤活检，使用禽胚胎作为宿主（AVI-PDX TM ）。在这个体内范例中，我们描述了一种在胚胎皮肤内快速且可重复的患者样本肿瘤植入，保留了关键的分子和表型特征。我们表明，在这些 AVI-PDX TM 中可以可靠地模拟对 BRAFi/MEKi 的敏感性和耐药性，以及与其他药物的协同作用。我们进一步提供概念证明，AVI-PDX TM 在几天内模拟黑色素瘤患者对 BRAFi/MEKi 的反应多样性，因此将其定位为设计个性化药物检测和评估新型组合策略的有价值的工具。
ERK5 信号传导和对 ERK1/2 通路治疗的抵抗：人迹罕至的道路？
和 NRAS Q61L/K 突变，这些细胞对这些突变癌蛋白的活性上瘾。因此，三种不同的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 现已获批用于治疗 BRAFV600E/K 突变型黑色素瘤，并改变了这种疾病的治疗方法。尽管如此，临床反应通常是短暂的，因为肿瘤细胞会产生耐药性。这些耐药机制通常涉及恢复 ERK1/2 信号传导，BRAFi 现在与三种获批的 MEK1/2 抑制剂 (MEKi) 之一结合使用，以提供更持久但仍然短暂的临床反应。此外，还开发了 ERK1/2 抑制剂 (ERK1/2i) 来抵消 ERK1/2 信号传导。然而，最近的研究表明，BRAFi/MEKi 和 ERK1/2i 耐药性可以通过激活平行信号通路而产生，从而激活 ERK5，这是一种不寻常的蛋白激酶，既包含激酶结构域又包含转录激活结构域。本文我们回顾了支持 ERK5 作为 BRAFi/MEKi 和 ERK1/2i 抗性的介质的证据。我们还回顾了使用小分子靶向 ERK5 信号传导的挑战，包括转录反式激活域的矛盾激活，并讨论了可用于靶向 ERK5 的新治疗方式。
研究条款ERK1/2抑制剂作为诱导泛素化和ERK2的蛋白酶体转换的单价降解器，但不可能ERK1
先天或获得对小分子BRAF或MEK1/2抑制剂（BRAFI或MEKI）的抗性通常是通过维持或恢复ERK1/2激活的机制而产生的。这导致了抑制激酶催化活性（CATERKI）的一系列ERK1/2抑制剂（ERKI）的发展，或者还防止了MEK1/2通过MEK1/2激活ERK1/2的激活的PT-E-PY双磷酸化（双向力学或DMENISP或DMERKI）。在这里，我们表明八个不同的Erki（Caterki或dmerki）驱动ERK2的营业额为ERK2，这是最充实的ERK同工型，对ERK1的影响很小或没有影响。热稳定性测定表明，ERKI在体外不会破坏ERK2（或ERK1）的稳定，这表明ERK2离职是ERKI结合的一种细胞后果。ERK2周转率，这表明ERKI与ERK2的结合驱动ERK2转移。然而，MEKI预处理阻止ERK2 PT-E-PY磷酸化和与MEK1/2的解离，可防止ERK2的离职。ERKI的细胞处理驱动ERK2的多泛素化和蛋白酶体依赖性转移以及Cullin-Ring E3连接酶的药理学或遗传抑制可防止这一点。我们的结果表明，包括当前的临床候选者在内的ERKI充当“激酶降解器”，推动其主要靶标ERK2的蛋白酶体依赖性转移。这可能与ERK1/2的激酶非依赖性作用和ERKI的治疗使用有关。
BRAF 突变型甲状腺癌患者通过饲管给药后维莫非尼和考比替尼的疗效和毒性与血浆浓度的关系：病例系列和文献综述
摘要 简介 原癌基因 B-Raf 抑制剂 (BRAFi) 维莫非尼与丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEKi) 抑制剂考比替尼联合使用，已被证明可改善 BRAF V600 突变黑色素瘤患者的生存期。BRAF 突变也是其他肿瘤类型（包括甲状腺癌）中经常检测到的驱动突变。由于甲状腺癌不是 BRAF/MEKi 的标称适应症，因此在药物重新发现方案 (DRUP) 中开设了一个针对 BRAF V600 突变甲状腺癌患者队列，这是一项正在进行的全国性泛癌症多药试验，患者根据其分子肿瘤特征接受已批准药物的标签外治疗。 结果 在这里，我们介绍了两例 BRAF 突变甲状腺癌患者，他们通过喂食管成功接受了维莫拉非尼/考比替尼治疗。测定了维莫非尼和考比替尼的血浆浓度。两名患者均观察到部分反应，但均经历了显著的毒性。结论我们的病例表明，维莫非尼/考比替尼治疗对 BRAF V600 突变甲状腺癌有效，即使通过饲管给药也是如此。虽然两名患者都出现了严重的副作用，但我们推测这不是由于给药途径造成的。因此，通过饲管给药维莫非尼/考比替尼是可行且有效的。试验注册临床试验标识：NCT02925234。
生活
摘要：RASOPARIES是由影响RAS-MAPK信号通路的遗传变异引起的一组综合症，这对于细胞对各种刺激的反应至关重要。这些变体在功能上趋向于途径过度活化，从而导致各种宪法和镶嵌条件。这些综合征表现出重叠的临床表现，并具有先天性心脏缺陷，肥厚性心肌病（HCM）和淋巴发育不良，作为主要临床特征，具有高度可变的患病率和严重性。可用的治疗主要是针对症状的。然而，最初是用于癌症治疗的最初开发的MEK抑制剂（MEKIS），以靶向这些疾病中发生的进化方面是一个有希望的选择。动物模型表现出令人鼓舞的结果，以治疗包括HCM和淋巴异常在内的各种rasopathy表现。临床报告还提供了第一个证据，以支持Meki，尤其是Trametinib的有效性，以治疗与这些疾病相关的威胁生命的疾病。尽管如此，尽管有显着改善，但仍有不利事件需要仔细监控。此外，有证据表明多种途径可以导致这些疾病，这表明当前需要更准确地了解该疾病的潜在机制，以采用有效的靶向治疗。总而言之，尽管Meki在管理危险生命的并发症方面有希望，但需要专门的临床试验来建立量身定制的标准化治疗方案，以考虑到每个患者的个人需求并赞成个性化治疗。
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*有关特定指示，请参见单个PI。†Cabozantinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向MET和血管内皮生长因子受体2等。 MEKI，有丝分裂原激活的蛋白激酶抑制剂； NF1，1型神经纤维瘤病； PI，处方信息； PN，丛状神经纤维瘤。 1。 fda。 trametinib pi。 可用：https：//bit.ly/3zfqed4（2025年1月3日访问）； 2。 fda。 binimetinib pi。 可用：https：//bit.ly/414vmmh（2025年1月3日访问）; 3。 fda。 cobimetinib pi。 可用：https：//bit.ly/4ft763i（2025年1月3日访问）； 4。 fda。 selumetinib pi。 可用：https：//bit.ly/48zxsp9（2025年1月3日访问）; 5。 EMA。 selumetinib smpc。 可用：https：//bit.ly/3zf7vyr（2025年1月3日访问）; 6。 onclive。 FDA对NF1相关神经纤维瘤的米尔甲替尼的优先审查。 可用：https：//bit.ly/3z1bo8g（2025年1月3日访问）; 7。 Armstrong Ae等。 BMC癌。 2023; 23：553。†Cabozantinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向MET和血管内皮生长因子受体2等。MEKI，有丝分裂原激活的蛋白激酶抑制剂； NF1，1型神经纤维瘤病； PI，处方信息； PN，丛状神经纤维瘤。 1。 fda。 trametinib pi。 可用：https：//bit.ly/3zfqed4（2025年1月3日访问）； 2。 fda。 binimetinib pi。 可用：https：//bit.ly/414vmmh（2025年1月3日访问）; 3。 fda。 cobimetinib pi。 可用：https：//bit.ly/4ft763i（2025年1月3日访问）； 4。 fda。 selumetinib pi。 可用：https：//bit.ly/48zxsp9（2025年1月3日访问）; 5。 EMA。 selumetinib smpc。 可用：https：//bit.ly/3zf7vyr（2025年1月3日访问）; 6。 onclive。 FDA对NF1相关神经纤维瘤的米尔甲替尼的优先审查。 可用：https：//bit.ly/3z1bo8g（2025年1月3日访问）; 7。 Armstrong Ae等。 BMC癌。 2023; 23：553。MEKI，有丝分裂原激活的蛋白激酶抑制剂； NF1，1型神经纤维瘤病； PI，处方信息； PN，丛状神经纤维瘤。1。fda。trametinib pi。可用：https：//bit.ly/3zfqed4（2025年1月3日访问）； 2。fda。binimetinib pi。可用：https：//bit.ly/414vmmh（2025年1月3日访问）; 3。fda。cobimetinib pi。可用：https：//bit.ly/4ft763i（2025年1月3日访问）； 4。fda。selumetinib pi。可用：https：//bit.ly/48zxsp9（2025年1月3日访问）; 5。EMA。selumetinib smpc。可用：https：//bit.ly/3zf7vyr（2025年1月3日访问）; 6。onclive。FDA对NF1相关神经纤维瘤的米尔甲替尼的优先审查。可用：https：//bit.ly/3z1bo8g（2025年1月3日访问）; 7。Armstrong Ae等。BMC癌。 2023; 23：553。BMC癌。2023; 23：553。
ik-930，一种旁系同源物tead抑制剂有效地减弱了耐药的持久性细胞增殖
• The Hippo pathway kinase cascade negatively regulates the activity of transcription cofactor YAP/TAZ in a complex with DNA-bound transcription factor TEAD1-4 • Mutations in the Hippo pathway that result in activation of YAP/TAZ/TEADs are prevalent in multiple cancers ( Lin et al., Nature Genetics 2015; McGowan et al., Genes Cancer 2017 ) • YAP/TAZ/TEADs transcriptional activity can also be induced upon inhibition of oncogenic drivers, leading to the emergence of drug tolerant "persister" cells and disease relapse ( Kurppa et al., Cancer Cell 2020) • IK-930 is a TEAD1 selective palmitoylation inhibitor (see poster #1646) that effectively inhibits the transcriptional activity of YAP • IK-930 combined with EGFRI或MEKI可以防止持久细胞的出现并减轻对这些靶向疗法的抵抗力•IK-930目前处于第一阶段临床发展（NCT05228015）
增强 BRAF Wild 中的 MEK 抑制剂 E cacy
降低超过 90%（平均效果 99%，[97-100%]，平均 EC50 47.8±17.6 nM），而曲美替尼或 CuET 单药治疗的抑制率分别为 50% 和不到 72%（平均效果 66%，[56-72%]，平均 EC50 58.2±6.1 nM）。综合起来，在曲美替尼中添加 CuET 三天后导致 BRAF WT 黑色素瘤细胞的细胞活力完全被抑制（图 2B 和 C，补充图 2A）。在活细胞成像实验中，组合增强的细胞毒作用在 24 小时后显而易见（数据未显示）。值得注意的是，角质形成细胞、成纤维细胞和黑色素细胞等正常皮肤细胞的生长受到 MEKi 的抑制，但经过三天额外的 CuET 治疗后，其活力没有进一步降低（补充图 2B）。
悖论的BRAF抑制剂PLIXORAFENIB（PLX8394
• A selective, potent paradox-breaker BRAFi that targets mutated BRAF monomers and homodimers and BRAF-CRAF heterodimers without inducing RAF dimer formation • Demonstrated robust anti-tumor activity as a single agent against BRAF-altered tumors including CNS tumors, with durable long-term tolerability, no dose limiting toxicities, infrequent symptomatic G3 AEs, infrequent fever, and no skin toxicities observed with approved BRAFi in clinical settings • This work evaluates the combination of plixorafenib and MEKi in nonclinical models and explored the feasibility of the combination for clinical use Methods • High-throughput cell-based functional assay quantifies MAPK signaling pathway activation using fluorescent imaging coupled with image analysis of cells expressing the mutated protein together with a荧光标记为ERK2为信号途径报道器（Zimmerman，L。et al。SCI。 Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果SCI。Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果Rep。63，4192（2020））•使用标准的Western印迹和细胞活力测定法验证了高通量测定结果