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神经母细胞瘤信号模型揭示针对反馈介导抗性的联合疗法
极高风险神经母细胞瘤的特征是 MAPK 信号传导增强，而针对 MAPK 信号传导是一种有前途的治疗策略。我们使用了一组经过深入表征的神经母细胞瘤细胞系，发现这些细胞系对 MEK 抑制剂的敏感性差异很大。通过生成定量扰动数据和数学建模，我们确定了潜在的耐药机制。我们发现，在耐药细胞系中，MAPK 信号传导和通过 IGF 受体的负反馈在治疗后介导 MAPK 信号的重新激活。通过使用细胞系特异性模型，我们预测 MEK 抑制剂与 RAF 或 IGFR 抑制剂的组合可以克服耐药性，并通过实验测试了这些预测。此外，磷酸化蛋白质组学分析证实了 MEK 和 IGFR 靶向治疗的细胞特异性反馈效应和协同作用。我们的研究表明，通过模型促进对信号传导和反馈机制的定量理解有助于制定和优化治疗策略。在规划未来将 MEKi 引入神经母细胞瘤治疗的临床试验时，应考虑我们的研究结果。
黑色素瘤和获得性靶向治疗耐药中的氧化应激相关机制
摘要：黑色素瘤是一种高度侵袭性的癌症，预后最差，是皮肤癌中最致命的一种。BRAF 的激活突变是最常见的基因变异，存在于大约 50% 的黑色素瘤病例中。使用针对突变 BRAF 变体和 MEK（MAPK 通路中 BRAF 的下游信号靶点）的特异性抑制剂，可显著改善携带 BRAF 突变的晚期黑色素瘤患者的无进展生存期和总生存期。尽管如此，尽管取得了这些进展，仍有大约 50% 的患者在治疗的第一年内产生耐药性，这是 BRAF 突变晚期黑色素瘤治疗的一个重大问题。了解这些机制是 BRAFi/MEKi 获得性耐药性研究的主流之一。遗传和表观遗传机制均有描述。此外，近年来，氧化应激已成为黑色素瘤发展各个阶段的另一大主要力量，从起始到进展，直至转移表型和化学抗性的出现，因此已成为治疗的目标。在本综述中，我们讨论了目前对黑色素瘤中氧化应激及其信号传导的认识，以及获得性靶向治疗耐药中的氧化应激相关机制。
生物学
摘要：III 期黑色素瘤的获批辅助治疗方案包括免疫检查点抑制剂 (ICI) 派姆单抗和纳武单抗，以及在存在 BRAF V600E/K 突变的情况下，达拉非尼与曲美替尼 (BRAFi/MEKi) 联合使用。本研究旨在描述瑞士伯尔尼大学医院癌症中心接受辅助治疗的黑色素瘤患者的处方模式以及复发率和毒性率。确定了 109 名有辅助治疗指征的患者。5 名 (4.6%) 有禁忌症，因此未建议任何辅助治疗，而 10 名患者 (9.2%) 拒绝治疗。91 名 (83.5%) 患者的 BRAF 状态已知。在 40 名 (36.7%) BRAF V600E/K 黑色素瘤患者中，18 名 (45.0%) 接受了帕博利珠单抗治疗，16 名 (40.0%) 接受了纳武单抗治疗，3 名 (7.5%) 接受了达拉非尼/曲美替尼治疗。在所有接受帕博利珠单抗和纳武单抗治疗的患者中，分别有 18.9% 和 16.7% 的患者报告了 3-4 级毒性。达拉非尼/曲美替尼未出现毒性。38% 的帕博利珠单抗治疗患者和 40.0% 的纳武单抗治疗患者复发。达拉非尼/曲美替尼未报告复发。处方模式表明患者明显倾向于辅助 ICI 治疗。
BRAF 抑制剂的脱靶会破坏内皮信号传导和血管屏障功能
针对突变型 BRAF 的靶向疗法与 MEK 抑制剂 (MEKi) 联合使用可有效治疗晚期黑色素瘤。然而，治疗成功率会受到耐药性和不良事件 (AE) 的影响。已获批准的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 表现出高水平的靶标混杂性，这可能会导致这些影响。血管内壁与高血浆浓度的 BRAFi 直接接触，但抑制剂对这种细胞类型的影响尚不清楚。因此，我们旨在描述血管内皮对已获批准的黑色素瘤 BRAFi 的反应。我们发现临床批准的 BRAFi 诱导了内皮 MAPK 信号的矛盾激活。此外，磷酸化蛋白质组学显示每种抑制剂都有不同的脱靶组。使用维莫非尼和下一代二聚化抑制剂 PLX8394 治疗后，内皮屏障功能和连接完整性受损，但使用达拉非尼或恩科拉非尼则没有。总之，这些发现有助于深入了解 BRAFi 对内皮信号和功能产生的惊人不同副作用。更好地了解脱靶效应有助于确定不良反应背后的分子机制，并指导 BRAF 突变型黑色素瘤疗法的持续发展。
BRAF抑制剂plixorafenib（FORE8394）在复发，原发性中枢神经系统肿瘤（PCNST）
ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。 1。 BouchèV等。 前Oncol 2021; 11：772052; 2。 Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。1。BouchèV等。前Oncol 2021; 11：772052; 2。Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Andrews LJ等人。Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。Kaley T等。J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。tafinlar。处方信息。诺华； 2013。2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Chen P等。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。Garutti M等。癌症2023; 15：141; 8。Yao Z等。nat Med 2019; 25：284–91; 9。Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Tutuka CSA等。Mol Cancer 2017; 16：112。Mol Cancer 2017; 16：112。
黑色素瘤细胞对vemurafenib modifis的抗性 -
摘要：BRAF抑制剂（BRAFI）和MEK抑制剂（MEKI）在Braf-突变性黑色素瘤中的治疗成功受到耐药性出现的限制，并且有几种证据表明，肿瘤微环境的变化可以在获得的抗药性中起关键作用。本研究的重点是黑色素瘤细胞对Brafi vemurafenib敏感或抗药性的分泌组。蛋白质组学和细胞因子/趋化因子分泌分析，以更好地了解耐维美富尼的黑色素瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用。我们发现耐维氏尼替尼的黑色素瘤细胞可以通过调节其激活和细胞因子的产生来影响树突状细胞（DC）成熟。尤其是，来自耐维氏尼替尼黑色素瘤细胞的条件培养基（CM）的人DC产生了较高水平的促炎细胞因子，这可能会促进黑色素瘤的生长，而不是从父母药物敏感细胞中衍生而来的DC。对通过质谱识别的蛋白质进行的生物信息学分析在源自vemurafenib敏感的培养基和耐维氏替尼的黑色素瘤细胞中表明蛋白酶体途径可能参与。此外，与亲本的数据相比，我们的数据证实了Brafi耐药细胞表现出更具侵略性的表型，而干扰素γ，白介素8，血管 - 内皮生长因子，CD147/BASIGIN/BASIGIN和金属蛋白酶2（金属蛋白酶2（MMMP-2）的产生显着增加）。在接受治疗和疾病进展之前，还测量了用vemurafenib或vemurafenib或vemurafenib加上cobimetinib治疗的一小组黑色素瘤患者，还测量了CD147/BASIGIN和MMP-2的血浆水平。在治疗失败时，在所有患者中都观察到CD147/BASIGIN和MMP-2的显着增量，从而增强了CD147/Basigin可能在BRAFI耐药性中发挥作用的假设。
贸易展望 2022 PERSPEKTIVE TRGOVINE......
2022 年贸易展望：大宗商品价格与全球经济的相互依赖 编辑/编辑：Prof.博士SC。托米斯拉夫·巴科维奇 副教授教授。博士SC。多拉·纳莱蒂娜协会。教授。博士SC。 Kristina Petljak 项目委员会 Sanda Soucie（克罗地亚萨格勒布大学经济与商业学院）、Tonći Lazibat（克罗地亚萨格勒布大学经济与商业学院）、Blaženka Knežević（克罗地亚萨格勒布大学经济与商业学院） ）、Tomislav Baković（克罗地亚萨格勒布大学经济与商业学院）、Dora Naletina（克罗地亚萨格勒布大学经济与商业学院）、Kristina Petljak（克罗地亚萨格勒布大学经济与商业学院）克罗地亚萨格勒布大学经济与商业学院）、Katija Vojvodić（克罗地亚杜布罗夫尼克大学经济与商业经济系）、Petar M išević（克罗地亚北瓦拉日丁大学克罗地亚经济商会）、Tomislav Rožić（克罗地亚杜布罗夫尼克大学经济与商业经济系）克罗地亚萨格勒布大学交通与交通科学学院）、Ivana Plazibat（克罗地亚斯普利特大学专业研究系）、Irena Kikerkova（斯科普里圣西里尔和美多迪大学经济学院；斯科普里；马其顿）、Edyta Rudawska（什切青大学经济与管理学院；什切青；波兰）、Almir Peštek（萨拉热窝大学经济学院；波斯尼亚和黑塞哥维那）、Marek Szarucki（克拉科夫经济大学；克拉科夫；波兰） , Jelena Stankeviciene（商业管理学院
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为什么加拿大制造的Laribee吉他好？ Laribee吉他于1968年在加拿大多伦多开始制造，并于1977年搬到加拿大环太平洋沿岸的不列颠哥伦比亚省维多利亚，创造了我们独特的吉他。声音使用来自高森林的优质云杉和雪松。 当它于 20 世纪 70 年代末传入日本时，其高品质令人惊叹，并获得了想要像 Martin 和 Gibson 那样细腻声音的用户的支持。精美的镶嵌作品是Larrivee吉他的特色之一，是由Gene Larrivee的妻子Wendy创作的。今天十年级的情况仍然如此。 20 世纪 70 年代末，包括他的妻子 Wendy 在内的 8 名工匠每月生产约 30 瓶葡萄酒。 这一时期的吉他据说是Laribee的黄金时代，抵达日本的少数10级吉他售价超过了Martin的D-45。我想可以说，这为Somogi这样的手工吉他今天被日本乐迷所接受奠定了基础。 除了产品的质量和声音的质量之外，还应该考虑民族主义的方面。虽然他们的销量不如Martin和Gibson，但他们很早就在努力表达自己的加拿大特色，并且一直讲究在加拿大生产产品。他们融入了当时不符合美国时尚的东西，例如“木质装订”、“制作精美的玫瑰花饰”、“透明护板”和“具有欧洲文艺复兴风格的镶嵌设计”。这种叛逆精神吸引了那些厌倦了美国文化消极方面（例如越南战争和全球化）的人们。有一个轶事，在吉他发展的早期，一位美国自由主义音乐家在听到有关Laribee吉他的谣言后，在多伦多的街道上徘徊，寻找一把Laribee吉他。 2001 年 9 月，Larrivee 搬迁至加利福尼亚州的一家新工厂，以进一步扩张。由于美国市场是他们最大的客户，该公司自然希望降低出口成本。然而，这让粉丝们非常失望，他们认为这是一把值得骄傲的加拿大吉他，而不是前面提到的美国吉他，这一事实是有意义的。日本粉丝也是如此。如果您想要一把来自美国西海岸的吉他，泰勒吉他就足够了。未能立即提高加州工厂的质量也增加了现有粉丝的失望。 目前，创始人吉恩·拉里维（Gene Larrivee）、他的妻子温迪（Wendy）、次子马修（Matthew）和女儿克里斯汀（Christine）在加利福尼亚州的一家工厂工作。长子吉恩·拉里维 (Gene Larrivee Jr.) 负责加拿大温哥华的工厂。独自留在加拿大的他对于在工厂度过的时光有何感想？ 我无从了解他个人的挣扎，但他回应了我的评论“加拿大制造的10级吉他很好”，并为《LAST GUITAR》的开场制作了一把吉他，我不禁认为有。这不仅仅是简单地接受请求。熟练的工匠在一条单独的生产线上工作。 是的，我想他想证明这一点。自豪地在加拿大制造。第一批已经到了。使用温迪的镶嵌物，图案为留在加拿大的阿拉丁和神灯精灵，以及 AAA 级核心。
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