XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMendelian
单细胞门德尔人关于人脑疾病和行为的随机化
▶大多数药物在临床开发期间大多数药物失败▶最常见的原因是，由于目标验证不足，由于目标验证不足，在早期药物发现中的目标验证不足，因此在2011 - 2017年间进入德国市场的216个新药在2011- 2017年之间进入德国市场，有75％的人在现有的指标中没有任何适应性的药物，因此在官能上没有任何适应性的迹象。增加了对现有疗法的效果益处
吸烟与复发性气孔炎之间的关系：孟德尔随机研究
ras是多方面的，可能涉及遗传易感性，局部创伤，免疫系统功能障碍，营养缺乏，感染和心理压力4。RAS的药理学管理提出了重大挑战，缺乏有效的治疗剂。此外，缺乏确定的病因理解和公认的治疗方案，强调了继续研究其发病机理的必要性。此类调查对于告知公共口腔健康干预措施至关重要。吸烟是一个关键的生活方式因素，并且在全球范围内构成了重要的公共卫生关注。与之相关的慢性疾病包括呼吸系统疾病，心血管疾病和各种形式的癌症5。此外，吸烟可能会对口腔健康产生不利影响，导致口咽癌和牙周疾病的风险升高6,7。Chaudhuri等人的研究。8建议在吸烟成瘾与RAS的发生之间存在关联。相反，Kudsi等人。9发现吸烟与口腔粘膜病变无关。尽管如此，这些观察性研究的发现表现出不一致的情况，并且存在可能的混杂变量，再加上反向因果关系的固有风险，阻碍了建立吸烟与RAS之间的最终因果关系的能力。鉴于遗传变异是根据Mendel的第二定律随机分配的，因此该方法与随机对照试验中观察到的随机分配相似。孟德尔随机化（MR）是一种方法学方法，它采用了自然存在的遗传变异，特别是与特定暴露的单核苷酸多态性（SNP），作为工具变量（IVS），以阐明暴露因素与目标结果之间的因果关系。此外，这些遗传突变的发生在表型的表现之前。因此，减轻混淆变量和反向因果关系。随着基因组广泛关联研究数据库（GWAS）数据库的迅速发展，MR分析方法已在流行病学研究中广泛使用。已经表明，MR分析比传统
有关儿童肥胖和牙本质异常的因果推断：孟德尔随机研究
摘要背景：牙面异常，包括斑纹，可能导致功能障碍和社会心理挑战。尽管生长和发展过程中的遗传学和环境因素扮演着关键的作用，但儿童肥胖的影响尚不清楚。这项研究旨在研究使用孟德尔随机化（MR）的儿童期高体重与牙本质异常之间的因果关系。方法：使用全基因组关联研究数据应用了两样本的MR方法，这是一种在遗传流行病学中用于推断暴露与结果之间因果关系和结果的一种技术，该技术使用每个遗传关联研究的摘要数据。这种方法利用基因的随机分配来克服观察性研究中的混杂和反向因果关系问题，通过使用遗传变异作为仪器变量。儿童肥胖和体重指数（BMI）是暴露和牙本质异常。在严格的过滤后，14个儿童肥胖和16个与BMI相关的单核苷酸多态性被选为使用反相反的加权，MR-EGGER，MR-EGGER，加权中位数，加权模式和Mendelian随机性随机化模式和Mendelian随机性的多效性残留率和脱位率（MR-PRESSO）方法分析的仪器变量。用于鉴定潜在的多效性，MR-EGGER截距测试和MR-Presso全球测试。此外，进行了一项删除灵敏度分析，以评估发现的鲁棒性。Cochrane的Q检验，漏斗图，EGGER截距测试和MR-Presso全球测试没有异质性或水平多效性。结果：儿童肥胖（P = 0.005，赔率无线电（OR）= 0.918 [0.865，0.974]）和较高的BMI（P = 3.72×10-6，OR = 0.736 [0.646，0.838]）与潜在的CASAL的牙本质相关关系降低，与潜在的CASAL相关性降低。保留的分析确认了结果稳定性。结论：这项研究提供了遗传证据，表明儿童肥胖和BMI可能与牙齿/下巴畸形（如牙合牙合）的发生率较低有关。虽然鉴于儿童肥胖的总体健康风险，但似乎存在逆关系，但该链接需要谨慎的解释和进一步的研究。
majiq-clin：一种新的工具，用于鉴定来自RNA-Seq Data
图1：A：Majiq使用剪接图（由局部剪接变化（LSV）组成）量化剪接。LSV定义为一组进入或从参考外显子出发的连接。对于每个结，Majiq估计在（PSI或ψ）中剪接的百分比，这是一个连接用法的度量。b：Majiq-临床检测两种类型的异常值，离群LSV（OLSV）和私有LSV（PLSV）。OLSV是异常值，其中患者和对照之间的剪接图是相同的，但是PSI却不同。plsv是患者独有的剪接变体，在控制集中最小示例（用户定义，默认情况1）中包含。c：Majiq-Clin作为来自患者和对照组的输入RNA-seq数据以及GFF3注释。然后，Majiq-build为每个基因构建一个剪接图并进行混杂校正。PLSV。clin然后为每个患者创建组合剪接图和对照组，并使用majiq-drigant量化LSV。clin然后向临床医生输出候选LSV和基因列表，按类型（PLSV，OLSV）和ψ-GAP订购。d：与1、10、50个线程的运行时和内存使用情况比较。顶行：LeafCutterMD使用默认的BAM-to-gunc步骤（无与伦比）运行。中间行：与上面相同，但内部脚本添加到并行化叶cuttermd bam-to-gunc（虚线）。
降低脂质药物与骨关节炎结局的关联
骨关节炎（OA）是一种复杂的关节疾病，具有多因素病因，其特征在于关节疼痛，受限关节迁移率和功能障碍的潜力。OA的发病机理的特征是滑膜炎，软骨损伤，骨形成过多和软骨下骨重塑，通常会影响多个关节，包括手，臀部和膝盖[1，2]。目前，大约25％的全球人口患有OA，膝盖骨关节炎（KOA）是最普遍的形式[3]。oa主要影响中年和老年妇女，其病因仍然难以捉摸，导致缺乏有效的治疗方法。近年来，大量研究表明，OA的发展与代谢综合征（MetS）之间存在潜在的关联，这特别涉及脂质代谢[4，5]。随着饮食模式的转变，高脂血症已成为中年和老年人的重大健康危害，导致心血管疾病，例如冠心病，动脉粥样硬化和催眠。越来越多的证据表明OA患者存在异常脂质代谢，表明高脂血症可能是OA的危险因素[6-8]。降低脂质的剂是高脂血症的治疗干预措施，并且除了降低脂质的效应外，多项研究已降低了其抗氧化剂，抗增生性和抗炎特性。因此，降脂药物具有关节炎治疗的治疗选择[9-11]。降脂药对OA的影响在研究人员中引起了极大的关注。但是，到目前为止的发现高度分歧，一些研究表明，使用降低脂质的药物降低了OA的风险，而其他研究则没有提示OA的影响甚至增加了OA的风险[12，13]。这些研究主要依赖于观察性临床数据，这些数据本质上容易受到混杂因素，并且在可行性，成本和道德考虑方面存在局限性。因此，迫切需要探索替代的天然研究方法，以研究降低脂质药物对OA的影响。孟德尔随机分析（MR）分析是一种新兴的流行病学方法，它可以从全基因组关联研究（GWAS）中获得全面的统计数据，以在特定疾病和暴露因素之间建立因果关系，从而确定潜在的风险因素。通过将遗传变异作为启动因素的仪器变量，孟德尔随机分析克服了观察性研究中通常遇到的混杂因素[14，15]。在这项研究中，我们采用了一种针对药物的孟德尔随机方法来检查常见靶向脂质剂的遗传预测的脂质调节作用与
通过药物靶点孟德尔随机化表征脂质调节疗法的代谢组学特征
大规模分子分析和基因分型为系统比较治疗靶点对人类代谢组的遗传预测影响提供了独特的机会。我们首先为 8 个药物靶点构建了遗传风险评分，因为它们主要改变低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 (HMGCR、PCKS9 和 NPC1L1)、高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇 (CETP) 或甘油三酯 (APOC3、ANGPTL3、ANGPTL4 和 LPL)。进行孟德尔随机化 (MR) 提供了强有力的证据，证明基于药物的遗传评分对冠状动脉疾病 (CAD) 风险的影响，ANGPTL3 除外。然后，我们系统地估计了每个评分对 249 种代谢特征的影响，这些特征来自前所未有的多达 115,082 名英国生物银行参与者的样本量。在旨在修改相同脂蛋白脂质性状的药物靶点之间，基因预测的效果通常是一致的。例如，对于基因预测的抑制 LDL 胆固醇降低靶点 HMGCR 和 PCSK9，所有 249 种代谢性状的 MR 估计值的线性拟合为 r 2 = 0.91。相比之下，旨在修改离散脂蛋白性状的药物类别之间的比较通常对代谢特征具有非常不同的影响（例如，HMGCR 与 4 个甘油三酯靶点中的每一个均具有 r 2 < 0.02）。此外，我们强调了特定代谢性状的这种差异，例如，发现降低 LDL 胆固醇的疗法通常对炎症标志物糖蛋白乙酰基具有较弱的影响，而评估的甘油三酯修改疗法提供了对降低这种炎症生物标志物水平有强烈影响的证据。我们的研究结果表明，尽管对 CAD 风险的影响大致一致，但从基因角度预测这些药物靶点对血液代谢组的扰动可能会有很大差异，这对临床开发中的生物标志物和测量治疗反应具有潜在影响。
基因决定的代谢物对焦虑症的因果关系：双样本孟德尔随机化研究
摘要背景：焦虑症是最常见的精神障碍之一，但其潜在的生物学机制尚未完全阐明。近年来，遗传决定的代谢物（GDM）已被用来揭示精神障碍的生物学机制。然而，这种策略还没有应用于焦虑症。在此，我们通过孟德尔随机化研究探索了GDM与焦虑症的因果关系，总体目标是揭示生物学机制。方法：实施双样本孟德尔随机化（MR）分析以评估GDM与焦虑症的因果关系。以486种代谢物的全基因组关联研究（GWAS）为暴露对象，以焦虑症的四个不同的GWAS数据集为结果对象。值得注意的是，所有数据集均来自公开数据库。使用遗传工具变量（IV）探索每种代谢物的代谢物与焦虑症之间的因果关系。采用 MR Steiger 过滤法检验代谢物与焦虑症之间的因果关系。首先采用标准逆方差加权 (IVW) 方法进行因果关系分析，随后采用另外三种 MR 方法（MR-Egger、加权中值和 MR-PRESSO（多效性残差和与异常值）方法）进行 MR 分析的敏感性分析。使用 MR-Egger 截距和 Cochran's Q 统计分析评估可能的异质性和多效性。使用 Bonferroni 校正确定因果关联特征（P < 1.03 × 10 –4）。此外，使用基于网络的 MetaboAnalyst 5.0 软件进行代谢途径分析。所有统计分析均在 R 软件中完成。本研究使用了 STROBE-MR 清单来报告 MR 研究。结果：在 MR 分析中，确定了 85 个具有显著因果关系的 GDM。其中，4 个不同的焦虑症数据集中有 11 种代谢物相互重叠。Bonferroni 校正显示 1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺（OR 固定效应 IVW = 1.04；95% CI 1.021–1.06；P 固定效应 IVW = 4.3 × 10 –5 ）是最可靠的因果代谢物。由于采用了“留一法”分析，即使没有单个 SNP，我们的结果仍然稳健。MR-Egger 截距检验表明遗传多效性对结果没有影响（截距 = − 0.0013，SE = 0.0006，P = 0.06）。Cochran Q 检验未检测到异质性（MR-Egger. Q = 7.68，P = 0.742；IVW. Q = 12.12，P = 0.436）。 MR Steiger 进行的方向性测试证实了我们对潜在因果方向的估计
临界COVID-19，Victivallaceae丰度和腹腔疾病：介导门德尔随机研究
腹腔疾病在2019年冠状病毒疾病患者中表现出更高的患病率。然而，共同-19对乳糜泻的潜在影响仍然不确定。考虑了肠道微生物群改变，Covid-19和乳糜泻之间的显着关联，采用了两步的孟德尔随机方法来研究Covid-19和腹腔疾病之间的遗传因果关系，以及肠道菌群作为潜在的介体。我们采用了全基因组关联研究来选择与暴露有关的遗传仪器变量。随后，这些变量被用来评估Covid-19对腹腔疾病风险及其对肠道菌群的潜在影响的影响。采用两步的孟德尔随机方法实现了潜在因果关系的检查，包括：1）COVID-19感染，住院COVID-19和关键的Covid-19对腹腔疾病风险的影响； 2）肠道菌群对乳糜泻的影响； 3）肠道微生物群在covid-19和腹腔疾病风险之间的介导影响。我们的发现表明，临界值得联盟-19和腹腔疾病的风险升高（反向差异加权[IVW]：p = 0.035）之间存在显着关联。此外，我们观察到批评-19与victivallaceae的丰度之间存在逆相关性（IVW：p = 0.045）。值得注意的是，增加的维多拉曲科的丰度对腹腔疾病的风险具有保护作用（IVW：p = 0.016）。总而言之，我们的分析提供了支持关键covid-19和降低维多拉曲科的因果关系的遗传证据，从而增加了腹腔疾病的风险。
脂质，降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机研究
广泛认识到，脂质对于PC细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC患者和健康对照组之间的脂质组学存在显着差异[7，8]。观察性研究表明，他汀类药物疗法改善了PC患者的存活[9-11]，但是，也存在非统计关联[12，13]，这些相关性并未显示出一致的结果。汀类药物和新兴的脂质调节剂显示出治疗PC的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及时间耗时，潜在的风险和弱的外推试验（RCT）的外推以确定疗效尚未允许鉴定降低脂质的降低药物靶标与PC之间的关联。Mendelian随机化（MR）使用与特定暴露相关的遗传变异，以确定暴露与结果之间的因果关系，而高水平的证据避免了偏见和反向因果关系，同时比RCT更具成本效益和劳动力较少。近年来，近年来，以药物为目标的门德利随机化在鉴定潜在药物靶标和预测功效方面具有重要应用疾病[15]，牛皮癣的发病机理与普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）[16]有关。
胰高血糖素样肽-1受体激活和心理健康：一种药物目标孟德尔随机研究
。cc-by-nc 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未通过同行评审证明）的预印版本的版权所有者，该版本持有人于2025年2月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.12.12.25322150 doi：medrxiv Preprint