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系统性可用药全基因组孟德尔随机化确定阿尔茨海默病的治疗靶点
摘要 背景 阿尔茨海默病 (AD) 是导致痴呆的主要原因。目前，尚无有效的 AD 疾病改良治疗方法。孟德尔随机化 (MR) 已被广泛用于重新利用已许可药物和发现新的治疗靶点。因此，我们旨在确定 AD 的新治疗靶点并分析其病理生理机制和潜在副作用。 方法 进行整合已鉴定的可用药基因的双样本 MR，以估计血液和大脑可用药表达数量性状位点 (eQTL) 对 AD 的因果影响。使用不同的血液和大脑 eQTL 数据源进行重复研究以验证已鉴定的基因。使用具有可用全基因组关联研究数据的 AD 标记，我们评估了已建立的 AD 标记之间的因果关系以探索可能的机制。最后，使用全表型 MR 评估了可用药基因对 AD 治疗的潜在副作用。 结果 总体而言，聚合了 5883 个独特的可用药基因；在至少一个数据集（大脑或血液）中鉴定了 33 个独特的潜在 AD 用药基因，并在不同的数据集中验证了 5 个基因。其中，三个先前的用药基因（环氧化物水解酶 2 (EPHX2)、SERPINB1 和 SIGLEC11）在血液和脑组织中均达到显着水平。EPHX2 可能通过影响整个海马体积来介导 AD 的发病机制。进一步的表型范围 MR 分析显示针对 EPHX2、SERPINB1 或 SIGLEC11 的治疗没有潜在副作用。结论这项研究提供了支持针对这三个可用药基因治疗 AD 的潜在治疗益处的遗传证据，这将有助于优先考虑 AD 药物开发。
用CRISPR毒素 - 抗多剂基因驱动器在拟南芥中的Mendelian继承，损害花粉发芽
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两个样本的双向孟德尔随机研究
1肾脏科学系，西安儿童医院，Xi'an jiotong大学的后期儿童医院，XI'AN 710003，中国2个主要的实验室，国家健康与计划生育委员会的痕量元素和地方性疾病，健康科学中心，XI'AN JIAOTONG CONICEL，XI'AN JIAOTONG UNIXICY chengsq0701@stu.xjtu.edu.cn（S.C。）; Smile940323@stu.xjtu.edu.cn（X.Y。）; liuli0624@stu.xjtu.edu.cn（L.L.）; boluncheng@xjtu.edu.cn（B.C.）; mengpeilin@stu.xjtu.edu.cn（p.m.）; ckecorn@stu.xjtu.edu.cn（c.p.）; wenyan@mail.xjtu.edu.cn（y.w。）; jia.yu.meng@163.com（y.j。）; huan.liu@xjtu.edu.cn（H.L.）*通信：hmhuang2000@163.com（H.H.）; fzhxjtu@xjtu.edu.cn（f.z。）;电话。： +86-29-87311818（H.H.）; +86-29-82655091（F.Z.）†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。
体重指数，2型糖尿病和骨矿物质密度之间的因果关系：孟德尔随机化
骨质疏松症（OP）是一种全身性骨代谢疾病，其特征是骨骼质量减少，骨头小梁的逐渐丧失和骨矿物质密度降低（BMD）[1]。随着社会的发展以及人类生活方式和饮食方式的变化，超重和肥胖的普遍性已经上升。世界卫生组织（WHO）将超重和肥胖定义为对人类健康产生不利影响的脂肪积累，并建议将体重指数（BMI）用作诊断工具[2]。一些研究[3]提出了较高BMI对OP的保护作用，并且在BMI值和BMD之间观察到正相关。但是，2型糖尿病的发展与BMI密切相关，研究表明，BMI的增加增加了2型糖尿病发作的风险[4-9]。此外，BMD和BMI之间的相关性可以是双向的[10]，在相对肥胖症的情况下是阳性的（BMI 18。0–31。2 kg/m 2）和在严重的肥胖情况下进行负面影响（BMI 31。3–40。6 kg/m 2）。 这些发现表明，研究2型糖尿病，BMI和BMD之间关联的调用观察性研究可能会受到潜在混杂因素和反向因果关系的影响，并可能导致偏见和不准确的结论。 Mendelian随机化（MR）采用遗传变异作为一种工具变量，以在危险因素和疾病之间建立因果关系。 该研究利用UVMR和MVMR研究了2型糖尿病和BMI对BMD的影响。6 kg/m 2）。这些发现表明，研究2型糖尿病，BMI和BMD之间关联的调用观察性研究可能会受到潜在混杂因素和反向因果关系的影响，并可能导致偏见和不准确的结论。Mendelian随机化（MR）采用遗传变异作为一种工具变量，以在危险因素和疾病之间建立因果关系。该研究利用UVMR和MVMR研究了2型糖尿病和BMI对BMD的影响。此方法有效地解决了潜在的混杂和逆转因果关系的问题，使其成为传统流行病学方法的宝贵综合[11]。多变量Mendelian随机化（MVMR）是单变量的Mendelian随机化（UVMR）的扩展，考虑到多种性状的多态性[12]。MVMR的假设更具包容性，因为遗传变异可能会影响几个测量的暴露，并且相应地扩展了排除限制和交换性假设。MVMR在估计初级暴露对结果的直接影响方面给出了一致的结果，而没有充当介体的次级暴露的混淆影响。灵敏度分析，以评估各种假设对研究结果的影响并确保鲁棒性。进行了介导的MR分析，以评估BMI对BMD的影响是否由2型糖尿病介导。
孟德尔随机化
全球高血压和心力衰竭的发病率不断上升。全球有近 12.8 亿患者患有高血压（截至 2019 年）（非传染性疾病风险因素协作组织 NCD-RisC，2021 年），6430 万患者患有心力衰竭（截至 2017 年）（Bragazzi 等人，2021 年）。这些疾病造成了沉重的医疗保健和经济负担。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂 (ACEI) 是广泛用于治疗高血压和心力衰竭的一线基石药物。ACEI 对治疗高血压具有显著效果（George 等人，2010 年）。然而，ACEI 的副作用仍然存在争议。许多临床研究表明，ACEI 可导致多达 20% 的患者出现干咳（Israili 和 Hall，1992 年；Unger 等人，2020 年）。癌症作为使用 ACEI 的潜在不良事件，越来越受到临床医生和患者的关注。最近的临床研究表明，肺癌是使用 ACEI 的一个显著不良事件（ Hicks 等人，2018 年；Lin 等人，2020 年；Kristensen 等人，2021 年）。本研究作者（Wu 和 Yao）最近进行的一项荟萃分析（Wu 等人，2023 年）表明，与使用血管紧张素受体阻滞剂相比，使用 ACEI 是肺癌的更大风险因素（高达 1.6%），尤其是在亚洲患者中。虽然许多临床研究的结果支持这一现象，但尚未进行随机对照试验（RCT）来证实 ACEI 使用与肺癌风险之间的因果关系。既往开展的ACEI类药物的RCT仅评估了ACEI类药物对心血管和肾脏终点的影响（The GISEN Group，1997；Fox等，2003），并未纳入癌症的发病率。多种因素导致RCT的实施十分困难，在以往的观察性研究中，潜在混杂因素的干扰可能是造成结果不一致的主要原因；此外，验证危险因素与结局之间的因果关系较为困难，此外，反向因果关系也可能暗示这种关系。在此条件下，孟德尔随机化（MR）作为一种天然的随机对照研究，提供了一种新方法，利用药物靶点相关的基因变异来模拟药物作用或不良事件风险，在一定程度上解决了前述问题（Gill等，2019）。根据孟德尔遗传定律，父母的等位基因是随机分配给后代的。遗传变异不太可能受到出生后环境、社会经济地位和行为因素的影响。 此外，MR的因果时间序列合理，研究设计最小化了残留混杂因素。 因此，使用基因作为工具变量研究疾病关联性近年来成为流行病学研究的热门话题（ Emdin et al.，2017）。最近的荟萃分析（Wu et al., 2023）显示，亚洲人使用 ACEI 可能患肺癌的风险更高。尽管一些研究人员（Hicks et al., 2018; Borghi et al., 2023）发现 ACEI 引起的咳嗽或致癌作用与 P 物质和缓激肽有关，但没有相关的临床研究支持这一发现。此外，尚不清楚 ACEI 引起的咳嗽是否与肺癌有关。因此，我们旨在通过 MR 分析回答以下问题：ACEI 会导致肺癌吗？不同种族使用 ACEI 患肺癌的风险是多少？ACEI 是否会导致某种
Schmidt_遗传性血管性水肿和静脉血栓栓塞症的孟德尔随机化研究结果_审查后划红线
遗传性血管性水肿是一种罕见疾病，每 5 万到 10 万中就有一例发生。[1] 其特征是皮肤和黏膜下组织反复肿胀，这是由于遗传性 C1 抑制剂缺乏导致缓激肽产生抑制不足所致。C1 抑制剂通过抑制几种丝氨酸蛋白酶（包括补体 C1a、C1r、甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶 1 (MASP-1)、MASP-2、纤溶酶、激肽释放酶和凝血因子 XIa 和 XIIa）来控制补体、纤溶酶、内源性凝血和接触系统。[2] D-二聚体水平通常在血管性水肿发作期间升高（可能是由于纤溶酶生成增强），但血管性水肿发作期间的这种升高与血栓风险增加无关。[3]几篇关于遗传性血管性水肿的评论指出，HAE（即使在 D-二聚体水平升高的情况下）也不会增加静脉血栓栓塞症 (VTE) 的风险。但是，除了患者和医生的经验之外，没有其他资料可以支持这一说法。但是，最近的一项回顾性队列研究检查了遗传性血管性水肿与 C1 抑制剂缺乏症的许多潜在合并症，报告了遗传性血管性水肿与 VTE 之间的关联。[4, 5] 值得注意的是，这些发现可能会因 VTE 的指征和错误分类而受到混淆。[6] 鉴于遗传性血管性水肿极为罕见，很难通过前瞻性队列研究进一步调查这一发现。如果 HAE 确实与 VTE 有关，则可以假设 C1 抑制剂水平不太明显的变化也可能与 VTE 风险有关。孟德尔随机化 (MR) 是一种适合进一步研究 C1 抑制剂水平与 VTE 潜在风险之间潜在因果关系的方法。MR 是一种使用遗传变异作为工具来评估暴露和结果之间潜在因果关系的方法。MR 方法的优势在于，它受通常困扰观察性研究的混杂和反向因果关系风险的影响要小得多。Davies 等人撰写了一份关于孟德尔随机化工作原理的全面概述。[7] 为了探索较低的 C1 抑制剂水平与静脉血栓栓塞之间的因果关系，我们进行了一项孟德尔随机化研究。
评估吸烟对脑白质老化的因果影响：英国生物库的双样本孟德尔随机化分析
通讯作者： Shuo Chen，美国马里兰州巴尔的摩市马里兰大学医学院精神病学系马里兰精神病学研究中心。shuochen@som.umaryland.edu，Tianzhou Ma，美国马里兰州帕克市马里兰大学公共卫生学院流行病学和生物统计学系。tma0929@umd.edu。 作者贡献 Chen Mo：数据管理；形式分析；方法论；可视化；写作稿；写作评审和编辑。Jingtao Wang：形式分析；方法论；写作稿；写作评审和编辑。Zhenyao Ye：数据管理；方法论；可视化；写作稿；写作评审和编辑。Hongjie Ke：方法论；写作稿；写作评审和编辑。Song Liu：数据管理；写作评审和编辑。Kathryn Hatch：数据管理；写作评审和编辑。Si Gao：数据管理；写作-评论和编辑。Jessica Magidson：写作-评论和编辑。Chixiang Chen：写作-评论和编辑。Braxton D. Mitchell：写作-评论和编辑。Peter Kochunov：写作-评论和编辑。L. Elliot Hong：写作-评论和编辑。Tianzhou Ma：概念化；方法论；监督；写作-评论和编辑。Shuo Chen：概念化；资金获取；方法论；监督；写作-评论和编辑。
SARS-COV-2中的突变导致峰值蛋白质的抗原变异：疫苗发育的挑战
抽象的背景糖尿病被认为是静脉血栓栓塞（VTE）的危险因素，但观察性研究已经报道了爆发的发现。这项研究旨在研究1型和2型糖尿病与VTE的因果关系，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。方法，我们通过使用来自欧洲个体进行的大型基因组关联研究的摘要级别的数据，设计了双向两样本的孟德尔随机分析（MR）分析。使用乘法随机效应方法的逆差异加权来获得主要因果估计值，并补充了加权中值，加权模式和MR EGGER回归，作为灵敏度分析以测试结果的鲁棒性。结果我们发现1型糖尿病对VTE的因果关系没有显着的因果影响（优势比[OR]：0.98，95％的置置间隔[CI]：0.96 - 1.00，p¼0.043），dvt（or：：0.95％CI：0.95％CI：0.95％CI：0.95％：0.95 – 1.00 – 1.00，pE 1.00，pETE，pE 1.102），或：e或：0.102），或：e102），或eL¼10.10.10.10.10.10.10.1.10.10.10.10.beLeel和eel¼.1.1.1.1.1.1.1.1.10.1.beLeel和： 0.96 - 1.01，p¼0.160）。Similarly, no signi fi cant associations of type 2 diabetes with VTE (OR: 0.97, 95% CI: 0.91 – 1.03, p ¼ 0.291), DVT (OR: 0.96, 95% CI: 0.89 – 1.03, p ¼ 0.255), and PE (OR: 0.97, 95% CI: 0.90 – 1.04, p ¼还观察到0.358）。多变量MR分析的结果与单变量分析中的发现一致。在另一个方向上，结果没有显示VTE对1型和2型糖尿病的重要因果作用。结论该MR分析表明，在这两个方向上没有明显的因果关系和2型糖尿病与VTE的因果关系，这与先前的观察性研究相结合，该研究为理解糖尿病和VTE的潜在发病机理提供了线索。
揭开链接：探索糖尿病，多发性硬化症，偏头痛和阿尔茨海默氏病之间的因果关系
糖尿病（DM）是影响多个系统的最常见的慢性代谢疾病之一（Kashyap等，2018； Sempere-Bigorra等，2021）。多发性硬化症（MS），偏头痛和阿尔茨海默氏病（AD）是常见的神经系统疾病，这给患者的生活带来了很大的不便，并造成了沉重的社会和经济负担（Oh等，2018; Burch，2019; 2019; Sheppard and Coleman，2020）。AD是中枢神经系统的退化性疾病，其特征是在老年人和较大的前发生的进行性认知功能障碍和行为障碍（Zhang等，2021）。在临床上，它表现为记忆障碍，失语症，失语，不知不线，视觉空间能力障碍，抽象思维和计算能力障碍以及人格和行为变化（Wang等，2020; Zhang等，2021）。先前的流行病学研究已经观察到
双向双样本孟德尔随机化研究
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